Zondag 20/09/2020

CoronavirusImmuniteit

Waarom wordt de een doodziek en is de ander beschermd? Een inkijk in de afweermechanismen tegen corona

Beeld Levi Jacobs

Waarom wordt de een doodziek van corona, terwijl de ander als door een onzichtbaar krachtveld tegen het virus lijkt te zijn beschermd? En waarom breekt het virus soms door onze afweer heen? Een rondleiding, aan de hand van drie merkwaardige gevallen.

EERSTE KRACHTVELD: De zaak van de herbesmette Hongkonger

Hij voelde zich kerngezond, de 33-jarige man die een paar weken geleden landde op het vliegveld van Hongkong. Maar omdat de Hongkonger – laten we hem Jason Leung noemen, in de medische literatuur is zijn naam geanonimiseerd – terugkwam uit Europa, moest hij op het vliegveld een coronatest ondergaan.

Positief.

En dat kon helemaal niet. Vierenhalve maand geleden, aan het begin van de uitbraak, had Leung ook al eens Covid-19 gehad. Hij was er zelfs kort voor opgenomen in het ziekenhuis. Hij herstelde, testte tweemaal virusvrij, en werd genezen verklaard.

En nu, zo ging het de wereld rond, was Leung kennelijk tweemaal achter elkaar met het virus besmet geraakt. De virussen waarop hij positief testte, verschilden genetisch immers iets van elkaar, aldus de Hongkongse artsen die het geval beschreven in het blad Clinical Infectious Diseases. We kunnen corona meerdere keren krijgen!

In haar woning in Lelystad las Marjolein van Egmond de berichten met toenemende scepsis. Leung, bewijs dat het coronavirus zich zoals een verkoudheid keer op keer kan herhalen? Ze kon het maar moeilijk geloven. En dat zegt wel iets: Van Egmond is hoogleraar immunologie aan het Amsterdam UMC.

“Volgens mij zien we hier juist een klassieke immuunrespons, helemaal volgens het boekje”, zegt Van Egmond, aan de telefoon. “Dit geval lijkt me juist bewijs dat zijn geheugensysteem werkt. Heel bemoedigend.”

Om dat te begrijpen, moeten we een blik werpen in de wonderlijke moleculaire binnenwereld van ons lichaam. Daar waar lichaamscellen grote, logge ballonnen zijn, en virusdeeltjes kleine gruizige korreltjes die het oppervlak van die cellen aftasten, op zoek naar de juiste porie om zich door naar binnen te zuigen.

Het lichaam zal onder meer reageren door het virus te bekogelen met antistoffen, Y-vormige kraaienpootjes met aan de uiteinden moleculaire ‘handjes’, in allerlei soorten en maten. En dan maar hopen dat er toevallig net het juiste handje bij zit dat het virus zó vastpakt dat het Y-vormige eiwit eraan blijft zitten.

Zo moet dat ook bij Leung zijn gegaan, toen hij voor het eerst geïnfecteerd raakte. Antistoffen zullen zich aan het virus hebben gehecht en met hun ‘staart’ opruimcellen chemisch hebben gewenkt: ik heb een indringer te pakken, dood hem. In duizelingwekkend tempo zullen afweercellen de signaaltjes hebben doorgegeven: zó ziet het handje eruit waarmee we dit virus kunnen grijpen, meer van deze antistoffen graag. De wonderlijke, geheel spontaan werkende scheikunde van het lichaam in actie.

Meer en meer vorkjes zullen door Leungs bloed hebben gestroomd, en zich chemisch aan de virusdeeltjes hebben vastgeprikt, om ze te markeren voor destructie. Totdat er geen virusdeeltje meer te bekennen was en Leung zich een stuk beter voelde.

Weg met dat virus! Eerder deze maand beschreven onderzoekers uit Seattle het fascinerende geval van de vissersboot American Dynasty, zo’n drijvende fabriek met 124 bemanningsleden aan boord. Eenmaal op zee bleek ook het virus mee te varen: haast de hele bemanning raakte besmet. Alleen drie vissers die het virus al hadden gehad, testten negatief.

Blijkbaar hadden de Y-vorkjes in hun bloed het virus bijtijds weggeprikt, zegt Cécile van Els, immunoloog bij het RIVM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, het Nederlandse ministerie van Volksgezondheid) en hoogleraar vaccinologie bij de Universiteit Utrecht. “Ze waren beschermd. Dat vissersverhaal is het eerste echte bewijs dat hun antistoffen zelfs in lage hoeveelheden werkten.”

Jammer alleen dat het krachtveld maar tijdelijk is. De vorkeiwitten worden immers afgebroken, en als ze niet steeds worden bijgemaakt, verdwijnen ze uit het bloed. In Cambridge volgden Jonathan Heeney en collega’s ruim vijftig zorgwerkers die na een infectie een sterke antistofrespons ontwikkelden tegen het virus. Na drie maanden waren de antistoffen bij 83 procent alweer weggezakt. “De productie van antistoffen staat bij dit virus kennelijk maar kort aan” zegt Van Els.

Ook dat zal het geval zijn geweest bij Jason Leung. Al na weken maakte zijn lichaam geen antistoffen meer bij. Tegen de tijd dat hij afreisde naar Europa, waren zijn antistoffen wel zo ongeveer weg.

Of nou ja, weg. Diep in zijn lymfeklieren, weggestopt in zijn milt, hals, oksels en liezen, zal zijn lichaam de herinnering aan het virus hebben bewaard, moleculair opgeslagen in geheugencellen genaamd B-cellen. En toen het virus opnieuw Leungs lichaam binnendrong, kwamen die te hulp. Als een fietsenmaker die een bos inbussleuteltjes afgaat op zoek naar de best passende, probeerden de B-cellen welk moleculair pootje ook alweer op het virus paste. Om daarna de juiste antistoffen weer te kunnen massaproduceren.

Een vrouw in een researchcentrum in Florida. Immunoloog Cécile van Els: 'We overzien de puzzel nog niet goed, maar we vinden wel steeds meer ontbrekende stukjes.'Beeld AFP

En dat is wat er in Jason Leungs lichaam is gebeurd, vermoedt Van Egmond. “Het is veelzeggend dat hij niet ziek werd van het virus, en dat zijn antistoffen in een paar dagen tijd omhoog schoten”, zegt ze. “Dat duidt op een klassieke reactie van het geheugensysteem. Het systeem werd weer aangezwengeld en dat lijkt uitstekend te zijn gegaan.”

Zeker: er zijn ook patiënten die bij een tweede infectie wel degelijk ziek werden. Maar dat hoort erbij, zegt Van Egmond. “Vergelijk het met het dragen van een kogelvrij vest, nadat je een keer bent neergeschoten”, legt ze uit. “Zo’n vest voorkomt niet dat je nogmaals wordt neergeschoten. Maar het beperkt wel de schade.”

Volop raadsels en vragen, zijn er nog. Van Els wijst op een raadselachtige ontdekking, net beschreven in vakblad Cell: in de lymfeklieren van elf patiënten die aan covid overleden, waren nauwelijks rijpende B-geheugencellen te bekennen. “Misschien is dat een aanwijzing dat je meerdere besmettingen achter elkaar moet krijgen, voordat je een fatsoenlijke immuunrespons hebt”, mijmert ze.

Of misschien was het gemis aan B-cellen juist wel de oorzaak waarom deze patiënten overleden, denkt Van Egmond. “We leggen als onderzoekers veel nadruk op de mensen met wie het niet goed is gegaan”, zegt ze. “Maar voor veruit de meeste mensen lijkt het erop dat het afweersysteem volkomen normaal met dit virus omgaat.”

Maar: garantie tot de voordeur. Het virus is immers nog nieuw, en niemand weet hoe lang de bescherming wél aanhoudt. “In elk geval vrijwel zeker niet levenslang”, benadrukt Van Egmond. “Het zal langer zijn dan het geval van die meneer uit Hongkong suggereert. Maar het is goed mogelijk dat we het virus net als verkoudheid of griep meerdere keren in ons leven kunnen krijgen.”

TWEEDE KRACHTVELD: De bloeddonor die haar tijd vooruit was

Het was 2019 en het coronavirus was nog niet overgegaan op de mens, toen Andrea Bakker naar de bloedbank ging om bloed te doneren. Bakker – wederom een verzonnen naam, in de literatuur wordt ze aangeduid als ‘HC4’ – was een tijdje geleden hersteld van een flinke verkoudheid, maar verder prima gezond.

Haar bloed werd gezuiverd voor de donatie, haar afweercellen werden ingevroren voor onderzoeksdoeleinden. Totdat Rory de Vries, viroloog bij het Erasmus MC, afgelopen lente wat van haar cellen uit de vriezer haalde, ontdooide, en besprenkelde met bepaalde stukjes van het nieuwe coronavirus.

De Vries was verbaasd over wat hij zag. Een type immuuncel genaamd een T-cel, die Bakker in haar aderen had, bleek chemisch een beetje tot leven te komen. Aangewakkerd door een coronavirus dat toen Bakker naar de bloedbank ging nog helemaal niet bestond.

Het zijn spannende tijden, zegt immunoloog Cécile van Els. Nu het virus ruim een halfjaar rondgaat en zo’n 25 miljoen mensen heeft besmet, duiken er allerlei verrassende immunologische fenomenen op die laten zien hoe het menselijk lichaam met het virus omgaat, en aanwijzingen geven waaraan een toekomstig vaccin ongeveer moet voldoen.

“We overzien de puzzel nog niet goed”, zegt Van Els. “Maar we vinden wel steeds meer ontbrekende stukjes.” En raadselachtig opverende T-cellen, zoals die van Bakker, zijn zo’n puzzelstukje.

T-cellen zijn de waakhonden van het immuunsysteem. Is er ergens sprake van een infectie, dan klinkt er in de bloedbaan een snerpend chemisch hondenfluitje waar ze op af komen. Sommige T-cellen blaffen de B-cellen tot leven, om antistoffen aan te maken. En andere T-cellen besnuffelen onze weefsels, op zoek naar geïnfecteerde cellen, die ze vervolgens opruimen. En, handig: ze slaan de herinnering eraan op in speciale T-geheugencellen, als een waakhond die de geur van een inbreker onthoudt.

Onderzoekers in in Garin, Argentinië. Beeld AFP

Maar, zo laten gevallen als die van Andrea Bakker zien, soms slaat de waakhond aan op een ander virus. Kruisreactiviteit, zoals wetenschappers zeggen. “Coronavirussen hebben allerlei eigenschappen met elkaar gemeen. En het is denkbaar dat T-cellen daarop aanslaan”, zegt Van Els. “Misschien is dit wat ervoor zorgt dat sommige mensen milde klachten hebben. Hun immuunsysteem heeft al enige voorsprong.”

Bij experimenten heeft steevast zo’n 20 tot 50 procent van de deelnemers bloed dat al een beetje reageert op het nieuwe virus, zegt De Vries. Niet dat ze het virus meteen volop bespringen, maar bemoedigend is het wel. Het kan betekenen dat de personen in kwestie met hun T-cellen al eens een ander coronavirus hebben afgeslagen, denkt hij. Zoals een van de vier onschuldige verkoudheidscoronavirussen, die al decennia rondgaan bij de mens.

Zo zal het ook met Andrea Bakker zijn gegaan. Ze werd verkouden, herstelde, en loopt nu rond met waakhondcellen die onrustig worden als er zelfs maar een ver familielid van haar eerdere verkoudheidsvirus opduikt. “Het komt steeds meer naar voren dat mensen die nooit zijn blootgesteld aan dit nieuwe virus toch al iets van een immuunrespons hebben. Dat is natuurlijk heel interessant”, zegt De Vries.

T-cellen lijken sowieso goed in het aanpakken van coronavirussen. In Zweden ontdekten wetenschappers deze zomer dat ook mensen die niet of nauwelijks klachten kregen van het covidvirus vaak een stevige T-celrespons tegen het virus opbouwen. Zelfs bij sommige patiënten die geeneens de Y-vormige antistoffen aanmaakten, kwamen de T-cellen in actie. Goed nieuws, vindt De Vries: “We hebben de afgelopen maanden geleerd dat dit virus best een normale immuniteit lijkt te geven.”

En er zijn aanwijzingen dat de T-cellen, als het om coronavirussen gaat, een olifantsgeheugen hebben. Bij 23 Aziaten die in de jaren 2002-2003 de longziekte sars overleefden, bleken de T-cellen het coronavirus na al die jaren nog steeds niet te zijn vergeten. Geconfronteerd met het nieuwe virus veerden ze gewoon weer op.

Maar, waarschuwt De Vries, de vraag is wel wat kruisreagerende T-cellen vervolgens precies ‘doen’. Zo reageerden de T-cellen van Andrea Bakker soms wel, maar vaak ook in het geheel niet op de stukjes coronavirus waaraan De Vries ze liet snuffelen. ‘Intuïtief denk je: die kruisreagerende T-cellen zullen wel helpen om het virus te verdrijven. Maar of dat ook echt zo is, weten we gewoon nog niet. Want ze herkennen niet het hele virus.”

DERDE KRACHTVELD: De zaak van de onkwetsbare Kenianen

Het was een raadselachtige ontdekking die Sophie Uyoga van het Afrikaanse onderzoeksinstituut Kemri deze zomer deed. Duizenden Keniaanse bloeddonoren had de immunoloog uit Nairobi onderzocht. En liefst een op de twintig bleek drager van antistoffen tegen het coronavirus.

Dat zou betekenen dat in Kenia grofweg net zoveel mensen het virus hebben gehad als bij ons. Alleen: terwijl hier intensieve zorg overal volstroomde en de ziekte duizenden levens eiste, waren er destijds in Kenia slechts honderd sterfgevallen – op een populatie van meer dan 50 miljoen.

Dat staat niet op zich. In India worden, dankzij intensiever testen, inmiddels liefst 80.000 gevallen per dag vastgesteld. Toch zijn er op 1,3 miljard inwoners nog maar 1.200 sterfgevallen te betreuren. In Mozambique draagt in de grote steden 3 tot 10 procent van de inwoners antistoffen tegen het virus, terwijl het land slechts 16 officiële coronadoden telt. Of neem Kameroen, mailt desgevraagd hoogleraar microbiologie Yap Boum van de Mbarara Universiteit in Oeganda: “Daar zien we zo weinig gevallen dat we zelfs sommige behandelcentra hebben gesloten.”

Voor een deel zal het komen doordat Afrikanen en Indiërs gemiddeld jonger zijn, stelt Boum. En door het testbeleid: wie niet wordt getest, gaat ook niet als coronadode de statistieken in. Maar zelfs als je daarmee rekening houdt, lijkt er meer aan de hand. Een studie onder besmette zorgmedewerkers in Malawi wees in juli bijvoorbeeld uit dat de sterfte er statistisch gezien eigenlijk zo’n acht keer hoger had moeten zijn dan de handvol overlijdens die de onderzoekers er turfden.

De temperatuur van een patiënt in Kenia wordt gemeten. In het land bleek ondanks heel wat besmette mensen het virus relatief weinig impact te hebben.Beeld ZUMA Press

Er is nog een mogelijkheid, denkt Boum. “We denken dat de blootstelling die we hebben aan infectieziekten, waarvan malaria en longontsteking de meest voorkomende zijn, onze immuniteit versterkt.” 

Malaria en andere ziekten, beschermend? Het zou zomaar kunnen, zegt in Nijmegen ook hoogleraar experimentele geneeskunde Mihai Netea. “Wij wonen in een steriele omgeving. Maar hun immuunsysteem krijgt continu training. Het zou heel goed kunnen dat als dan het zoveelste virus langskomt, ze er alleen maar een beetje ziek van worden.”

Daarbij draait het om misschien wel ons meest onderschatte immunologische krachtveld: de aangeboren afweer. Een hele trits verdedigingswerken, die we al miljarden jaren in onze cellen en weefsels meedragen, klaar om eventuele indringers een eerste, snelle, zij het weinig gerichte klap toe te brengen.

Zo zal een virus na binnenkomst moeten wegduiken voor ‘dendritische cellen’, sensorcellen die hun omgeving aftasten op zoek naar lichaamsvreemde biomoleculen. Moeten oppassen voor rondzwervende ‘natural-killercellen’, die besmette weefselcellen opsporen en doden door ze, welja, lek te steken. En eenmaal in de cel wacht alweer het volgende oeroude verdedingsmechaniek: de cel begint dan alarmsignalen genaamd interferonen uit te zenden, die andere cellen aansporen om eventuele verdachte activiteit in hun binnenste te onderdrukken – vandaar interferon, naar het Engels voor verstoren (‘interfere’).

De aangeboren afweer kan zelfs de reden zijn waarom zoveel mensen nauwelijks last hebben van coronabesmetting, vermoedt onder meer hoogleraar medische microbiologie Marc Bonten (UMC Utrecht). “Er moet iets in de gastheer zitten waardoor het ziektebeeld zo enorm uiteenloopt. Want het virus is steeds hetzelfde”, zegt hij. “Eigenlijk wijst alles erop dat het toch iets met je afweer te maken heeft.”

Neem vrouwen. Al maanden vragen wetenschappers zich af hoe het toch komt dat vrouwen een haast twee keer zo kleine kans hebben om aan corona te overlijden dan mannen, terwijl ze het virus net zo vaak krijgen. Totdat wetenschappers van het Amerikaanse onderzoeksprogramma Women’s Health Research vorige week rapporteerden dat vrouwen bij het bestrijden van het coronavirus van nature minder van bepaalde ontstekingseiwitten in stelling brengen. Zo verkleinen ze de kans dat de ziekte uitdraait op een levensbedreigende ‘cytokinestorm’, een soort kettingreactie van afweersignalen die kan leiden tot weefselschade, orgaanfalen en de dood.

Ook bij Afrikanen en Indiërs staat de aangeboren afweer misschien iets anders afgesteld. Het systeem raakt namelijk beter getraind naarmate je het vaker gebruikt, vertelt Van Els. “De waakzaamheid wordt groter. Het is niet meer zo blanco en naïef.”

Het is natuurlijk wel zo prettig als dat ook kan zonder eerst malaria te krijgen. Vandaar dat Bonten en Netea testen of het mogelijk is de aangeboren afweer op scherp te zetten door mensen in te enten met de ‘bacillus Calmette-Guérin’ (BCG). Dat is een vaccin tegen tuberculose, dat erom bekendstaat dat het ook beschermt tegen allerlei andere virusziekten.

Alleen: leg er maar eens de vinger op. Twee onderzoeken in Nederland, een onder 1.500 zorgmedewerkers en een onder 2.000 ouderen, lopen nog. Veelzeggender is een proef waarvan Netea en zijn collega’s deze week de uitkomst publiceerden, onder 198 broze, net uit het ziekenhuis ontslagen ouderen in Griekenland. In het jaar dat de studie duurde, kregen de ingeënte senioren haast twee keer zo weinig infecties als een controlegroep die een nepprik had gekregen.

“En een van de sterkste effecten die we zagen, was op virale luchtweginfecties”, zegt Netea. Dat was nog voor de coronacrisis, “maar je kunt je afvragen: is covid nu zo heel anders? Het zou bijzonder zijn als we bij dat luchtwegvirus ineens een heel ander patroon zouden zien dan bij andere luchtwegvirussen”, zegt Netea. Woensdag maakten Netea en Bonten dan ook bekend dat ze het Griekse experiment in Nederland willen herhalen, bij een groep van 5.200 tot 7.000 ouderen.

Het markeert een opvallende verschuiving in het onderzoek: van de hele bevolking, naar de groepen bij wie het virus het ergst toeslaat. “Uiteindelijk is er maar een klein percentage dat ziek wordt”, zegt Van Egmond. “Misschien moeten we de vraag omdraaien: waarom reageren sommige mensen zo slecht op dit virus?”

Meer over

Nu belangrijker dan ooit: steun kwaliteitsjournalistiek.

Neem een abonnement op De Morgen


Op alle artikelen, foto's en video's op demorgen.be rust auteursrecht. Deeplinken kan, maar dan zonder dat onze content in een nieuw frame op uw website verschijnt. Graag enkel de titel van onze website en de titel van het artikel vermelden in de link. Indien u teksten, foto's of video's op een andere manier wenst over te nemen, mail dan naar info@demorgen.be.
DPG Media nv – Mediaplein 1, 2018 Antwerpen – RPR Antwerpen nr. 0432.306.234