Zondag 01/08/2021

PortretBiochemicus Kati Karikó

Kati Karikó: ‘Mijn vaccin werkt. Dat dacht ik wel’

Biochemicus Kati Karikó in haar woonplaats Jenkintown, Pennsylvania. Beeld Hannah Yoon
Biochemicus Kati Karikó in haar woonplaats Jenkintown, Pennsylvania.Beeld Hannah Yoon

U hebt allicht nog nooit van haar gehoord, maar biochemicus Kati Karikó (66) legde de basis voor de mRNA-vaccins die de pandemie beteugelen. Toch ging dat niet zonder slag of stoot. ‘Men verwachtte dat ik er de brui zou aan geven.’

Ze groeide op in Hongarije als dochter van een slager. Ze besloot wetenschapper te worden, ook al had ze nog nooit een wetenschapper ontmoet. Ze verhuisde als twintiger naar de Verenigde Staten, maar kreeg decennialang geen vaste aanstelling te pakken; ze hield zich op in de marge van de academische wereld.

Nu is Katalin Karikó, bij haar collega’s bekend als Kati, een van de onbetwiste helden van de vaccinstrijd tegen Covid-19. Haar werk, en dat van haar naaste medewerker Drew Weissman van de University of Pennsylvania, legde de fundamenten voor de verbijsterend succesvolle vaccins van ­Pfizer-BioNTech en Moderna.

Al haar hele carrière lang is Karikó bezig met messenger RNA, of mRNA, de genetische code die DNA-instructies overbrengt aan de eiwitmachinerie in elke cel. Ze was ervan overtuigd dat mRNA gebruikt kon worden om de cellen op te dragen hun eigen medicijnen, en dus ook vaccins, aan te maken.

Maar lange tijd liep haar carrière aan de University of Pennsylvania bepaald niet over rozen. Ze pendelde van laboratorium naar laboratorium en was voortdurend afhankelijk van hoger geplaatste wetenschappers die haar een job moesten bezorgen. Ze verdiende ook nooit meer dan 60.000 dollar per jaar.

Karikó, een volgens mensen die haar kennen vastberaden en intense persoonlijkheid, leeft voor de labtafel. Roem kan haar gestolen worden. “Zolang ik mijn labtafel en de wetenschap heb, ben ik tevreden”, zei ze, schouderophalend, in een recent interview. “Who cares?”

De Amerikaanse topimmunuloog Anthony Fauci, directeur van de National Institutes of Allergy and Infectious Diseases, kent Karikó’s werk. “Ze was, in positieve zin, een beetje geobsedeerd door mRNA.”

Een dollar per uur

De strijd die Karikó moest leveren om aan de slag te blijven in de academische wereld klinkt veel wetenschappers vertrouwd in de oren. Ze moest beurzen in de wacht slepen om ideeën te exploreren die vergezocht leken, en greep er vervolgens naast, terwijl doorsneevoorstellen wél onderzoeksgeld kregen. “Als je idee indruist tegen de conventionele wetenschap die in de bestuurskamer gehanteerd wordt, is het moeilijk om uit te breken”, zegt David Langer, een neurochirurg die met Karikó samenwerkte. Haar ideeën over mRNA waren inderdaad behoorlijk onorthodox. Maar alsmaar meer lijken ze haast visionair.

“Het gaat de zaken compleet veranderen”, zegt Fauci over mRNA. “Dat doet het nu al voor Covid-19, maar straks ook voor andere vaccins. Denk aan hiv – mensen die er onderzoek naar doen zijn behoorlijk opgewonden – maar ook aan de griep, malaria…”

Karikó brengt zowat al haar dagen in het lab door. “Jij gaat niet werken, je gaat je amuseren”, zei haar man, Bela Francia, een beheerder van een appartementencomplex, weleens als ze ’s avonds of in het weekend terug naar kantoor ging. Hij rekende haar voor dat ze door die eindeloos lange werkdagen zowat een dollar per uur verdiende.

Voor veel wetenschappers volgt op een nieuwe ontdekking een plan om er geld mee te verdienen, om een bedrijf op te richten en een patent aan te vragen. Niet voor Karikó. “Dat is het laatste waar ze aan denkt”, zegt Langer.

Karikó groeide op in het Hongaarse dorpje Kisujszallas. Ze behaalde een doctoraat aan de universiteit van Szeged en werkte als postdoctoraal assistent aan het centrum voor biologisch onderzoek van die instelling. In 1985 werd het onderzoeksprogramma van de universiteit vanwege geldgebrek stopgezet. Karikó verhuisde met haar man en haar tweejarig dochtertje Susan naar Philadelphia, waar ze als postdoctoraal student aan Temple University aan de slag kon. Omdat je van de Hongaarse overheid slechts 100 dollar het land uit mocht nemen, naaiden zij en haar echtgenoot 900 Britse pond in de teddybeer van Susan. (Susan zou later trouwens twee olympische gouden medailles in het roeien winnen.)

‘Ik voelde me als God’

In het begin van haar carrière stond mRNA-onderzoek nog in de kinderschoenen. Zelfs de meest elementaire dingen waren moeilijk, of onmogelijk. Hoe RNA-molecules maken in een lab? Hoe mRNA inbrengen in lichaamscellen?

Kati Karikó met man en dochter  in 1985, toen ze emigreerden naar de Verenigde Staten. Beeld NYT
Kati Karikó met man en dochter in 1985, toen ze emigreerden naar de Verenigde Staten.Beeld NYT

In 1989 begon ze voor Elliot Barnathan te werken, een cardioloog aan de University of Pennsylvania. Het was een job op lager niveau, die normaal gezien geen uitzicht op een permanente aanstelling gaf. Haar loon zou via een beurs betaald worden, die er uiteindelijk nooit kwam.

Zij en Barnathan vatten het plan op om mRNA in cellen in te brengen, waardoor ze nieuwe eiwitten zouden aanmaken.

Bij een van de eerste experimenten hoopten ze de strategie te gebruiken om cellen zover te krijgen om een eiwit genaamd ‘urokinase-receptor’ aan te maken. Als het experiment slaagde, zouden ze het nieuwe eiwit detecteren via een radioactieve molecule die door de receptor zou worden aangetrokken. “De meeste mensen lachten ons uit”, zegt Barnathan.

Op een dag bogen de twee wetenschappers zich over een matrixprinter in een smalle kamer aan het eind van een lange gang. Aan de printer hing een gamma-teller om de radioactieve molecule op het spoor te komen. Plotseling begon hij data uit te spuwen. Hun apparaat had nieuwe eiwitten gevonden die waren aangemaakt door cellen die dat normaal gezien niet deden – wat aangaf dat mRNA gebruikt kon worden om cellen op te dragen om eender welke eiwitten aan te maken. “Ik voelde me als een god”, herinnert Karikó zich.

Zij en Barnathan zaten vol ideeën. Misschien konden ze mRNA inzetten om bloedvaten voor bypassoperaties te verbeteren. Misschien konden ze het procedé gebruiken om de levensduur van menselijke cellen te verlengen.

Snel daarna verliet Barnathan de universiteit om voor een biotechbedrijf te gaan werken. Karikó zat zonder lab en zonder financiële ondersteuning. Ze mocht aan Pennsylvania University blijven als ze een ander lab vond om haar werk te bezorgen. “Maar eigenlijk verwachtten ze dat ik er de brui aan zou geven”, zegt ze.

Universiteiten houden doctors op een lager niveau meestal niet lang aan, zegt Langer. “Als ze geen beurs in de wacht slepen, moeten ze vertrekken.” Karikó “was geen grootse beursaanvrager”, en op dat moment “was mRNA niet meer dan een ideetje”, zegt hij. Langer kende Karikó echter van zijn dagen als arts-specialist in opleiding, toen hij aan de slag was in het lab van Barnathan. Hij drong er bij het hoofd van de neurochirurgieafdeling op aan Karikó’s onderzoek een kans te geven.

“Hij heeft me gered”, zegt ze.

Maar Langer vindt dat het Karikó was die hém redde – van de manier van denken die veel wetenschappers de das omdoet. Door met haar te werken besefte hij dat de sleutel voor wetenschappelijk inzicht erin bestaat experimenten op te zetten die je altijd iets leren, ook als dat iets is wat je niet wilt horen. De cruciale gegevens komen vaak voort uit de controle, leerde hij – het deel van het experiment waarbij je inactieve substanties gebruikt om te vergelijken.

Krimpende muizen

“Als wetenschappers naar data kijken, hebben ze vaak de neiging bewijzen te zoeken voor hun eigen ideeën”, zegt Langer. “De beste wetenschappers proberen bewijzen van hun ongelijk te vinden. Het genie van Karikó was dat ze bereid was mislukkingen te accepteren en bleef proberen, en dat ze vragen kon beantwoorden die mensen zonder haar verstand niet konden stellen.”

Langer hoopte mRNA te gebruiken om patiënten te behandelen die na een hersenoperatie bloedklonters ontwikkelen, wat vaak tot beroertes leidt. Het was zijn bedoeling cellen in bloedvaten op te dragen stikstofmonoxide aan te maken, een stof die bloedvaten verwijdt maar een halveringstijd van slechts enkele milliseconden heeft. Artsen kunnen het dus niet gewoon bij patiënten injecteren.

Hij en Karikó probeerden hun mRNA uit op geïsoleerde bloedvaten om beroerten te bestuderen. Het mislukte. Ze probeerden het in een laboratorium in Buffalo, New York, op konijnen. Het mislukte opnieuw. Vervolgens verliet Langer de universiteit, en kondigde ook de voorzitter van het departement zijn afscheid aan. Opnieuw bleef Karikó zonder job en zonder onderzoeksfinanciering achter.

Een ontmoeting aan een fotokopieermachine bracht daar verandering in. Ze stootte er op Drew Weissman en knoopte een gesprek met hem aan. “Ik zei: ‘Ik ben RNA-wetenschapper, ik kan alles maken met mRNA’”, zegt Karikó. Weissman vertelde haar dat hij een vaccin tegen hiv wilde ontwikkelen. “Ik zei: ‘Ja, dat kan ik’”, zegt Karikó.

Maar ondanks haar branie was haar mRNA-onderzoek weinig opgeschoten. Ze kon mRNA-moleculen maken die cellen op petrischaaltjes opdroeg het eiwit van haar keuze te maken. Maar bij levende muizen werkte het mRNA niet. “Niemand begreep waarom het niet ging”, zegt Weissman. “We wisten alleen dat de muizen ziek werden. Dat hun vacht ruw werd. Ze krompen in elkaar. Ze aten niet meer. Ze liepen niet meer.”

Toen bleek dat het afweersysteem invasieve microben herkent aan de hand van hun mRNA en reageert met ontstekingen. De mRNA-injecties van de wetenschappers kwamen op het afweersysteem over als een invasie van ziektekiemen.

Maar dat antwoord riep een nieuw raadsel op. Elke cel in elk menselijk lichaam maakt mRNA aan, en het afweersysteem reageert daar niet op. “Waarom is het mRNA dat ik gemaakt heb anders?”, vroeg Karikó zich af.

Een controle bij een experiment leverde uiteindelijk een aanwijzing op. Karikó en Weissman stelden vast dat hun mRNA een overdreven immuunrespons teweegbracht. Maar de controlemolecules, een andere vorm van RNA in het menselijk lichaam – transfer RNA, of tRNA – niet. De molecule pseudo-uridine in tRNA behoedde het voor een afweerreactie. Later zou blijken dat ook natuurlijk menselijk mRNA die molecule bevat.

Karikó en Weissman voegden de molecule toe aan hun mRNA en het effect was hetzelfde. Het maakte het mRNA ook veel krachtiger, waardoor elke cel tien keer zoveel eiwitten aanmaakte.

Geen interesse

De toevoeging van pseudo-uridine aan mRNA, waardoor het tegen een immuunrespons beschermd is, was een wetenschappelijke ontdekking van formaat, die de weg plaveide voor een breed gamma aan fascinerende toepassingen. Het betekende dat mRNA gebruikt kon worden om de functie van cellen te wijzigen zonder het immuunsysteem te alarmeren.

“We begonnen allebei beurzen aan te vragen”, zegt Weissman. “Meestal kregen we die niet. De mensen waren niet geïnteresseerd in mRNA. De mensen die beslisten over de beurzen dachten dat mRNA weinig therapeutische waarde had, en dus geen aandacht verdiende.”

Toonaangevende wetenschappelijke publicaties verwierpen hun werk. Toen hun onderzoek uiteindelijk in het vakblad Immunity werd gepubliceerd, ging dat nagenoeg onopgemerkt voorbij.

Weissman en Karikó toonden toen aan dat ze een dier – een aap – een eiwit konden doen aanmaken dat zij geselecteerd hadden. In dit geval injecteerden ze apen met mRNA voor erytropoëtine, een eiwit dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert. De hoeveelheid rode bloedcellen bij de dieren ging steil de hoogte in.

De wetenschappers meenden dat de methode ook gebruikt kon worden om het lichaam ertoe aan te zetten medicijnen op basis van eiwitten aan te maken, zoals insuline of andere hormonen of sommige nieuwe geneesmiddelen tegen diabetes. Belangrijker nog was dat mRNA aan de basis kon liggen van vaccins zoals de wereld nooit eerder gezien had. In plaats van een beetje virus in het lichaam te injecteren, konden artsen mRNA inspuiten dat de cellen zou opdragen kortstondig dat deel van het virus aan te maken.

“We spraken met farmabedrijven en durfkapitalisten. Niemand had er oren naar”, zegt Weissman. “We riepen luid, maar niemand luisterde.”

‘Ze was, in positieve zin, een beetje geobsedeerd door mRNA. Het gaat de zaken compleet veranderen, ook voor andere vaccins’, aldus Anthony Fauci, Amerika's meest vooraanstaande immunoloog. Beeld Hollandse Hoogte / Polaris Images
‘Ze was, in positieve zin, een beetje geobsedeerd door mRNA. Het gaat de zaken compleet veranderen, ook voor andere vaccins’, aldus Anthony Fauci, Amerika's meest vooraanstaande immunoloog.Beeld Hollandse Hoogte / Polaris Images

Uiteindelijk vertoonden twee biotechbedrijven wel interesse: Moderna in de Verenigde Staten en BioNTech in Duitsland. Pfizer ging een samenwerking aan met BioNTech, en die twee samen financieren nu mee het lab van Weissman.

Al snel waren er klinische studies voor een mRNA-griepvaccin. En er werden nieuwe vaccins voor onder meer het cytomegalovirus of herpesvirus en het zikavirus ontwikkeld. Maar toen kwam hét coronavirus.

Onderzoekers wisten al twintig jaar dat een cruciaal kenmerk van coronavirussen het spike-eiwit op hun oppervlak was, waarmee ze menselijke cellen kunnen binnendringen. Het was een voor de hand liggend doelwit voor een mRNA-vaccin.

Chinese wetenschappers gooiden de genetische code van het virus dat in januari 2020 huishield in Wuhan online, en onderzoekers in de hele wereld gingen aan het werk. BioNTech ontwierp zijn mRNA-vaccin in een paar uren tijd; Moderna had er twee dagen voor nodig.

Huilen

Het idee achter beide vaccins was mRNA in het lichaam in te brengen dat menselijke cellen kortstondig zou opdragen het spike-proteïne van het coronavirus te produceren. Het afweersysteem zou het eiwit opmerken, aanmerken als lichaamsvreemd en zichzelf leren het coronavirus aan te vallen als het het lichaam binnendringt.

De vaccins hadden wel een vetmantel nodig om het mRNA te omhullen en naar de cellen te vervoeren die ze moesten binnendringen. Dat vehikel kwam er snel en was het resultaat van vijfentwintig jaar onderzoek door tal van wetenschappers. Onderzoekers moesten ook het spike-eiwit isoleren in de overdaad van genetische gegevens die de Chinese wetenschappers aanleverden. Barney Graham van de National Institutes of Health en Jason McLellan van de University of Texas in Austin losten dat probleem gezwind op.

null Beeld dm
Beeld dm

De spoedig ontworpen vaccins testen was een enorme klus. Maar Karikó twijfelde niet. Op 8 november kwamen de eerste resultaten van de Pfizer-BioNTech-studie binnen. Ze toonden aan dat het mRNA-vaccin krachtig tegen het nieuwe virus beschermde. Karikó wendde zich tot haar echtgenoot. “O, het werkt”, zei ze. “Dat dacht ik wel.”

Om het te vieren at ze een hele doos pindanoten, omhuld met chocolade, leeg. Alleen.

Weissman vierde met zijn gezin en liet eten van een Italiaan komen, “met wijn”. Diep vanbinnen was hij overweldigd. “Je droomt altijd dat je in je lab ooit iets ontwikkelt dat de mensen helpt”, zegt hij. “Ik heb mijn levensdroom waargemaakt.”

Karikó en Weissman werden op 18 december gevaccineerd aan de University of Pennsylvania. De inenting draaide uit op een heus persevenement, en terwijl de camera’s flitsten voelde ze zich wat atypisch onder de indruk. Een bestuurder van de universiteit vertelde aan de artsen en de verpleegkundigen die hun mouw opstroopten voor een prik dat de wetenschappers wier onderzoek het vaccin mogelijk had gemaakt aanwezig waren, en ze applaudisseerden luid. Karikó huilde.

Het had allemaal zo anders kunnen lopen voor de wetenschappers en de wereld, zegt Langer. “Er zijn waarschijnlijk veel mensen zoals zij die mislukt zijn.”

© The New York Times

Nu belangrijker dan ooit: steun kwaliteitsjournalistiek.

Neem een abonnement op De Morgen


Op alle artikelen, foto's en video's op demorgen.be rust auteursrecht. Deeplinken kan, maar dan zonder dat onze content in een nieuw frame op uw website verschijnt. Graag enkel de titel van onze website en de titel van het artikel vermelden in de link. Indien u teksten, foto's of video's op een andere manier wenst over te nemen, mail dan naar info@demorgen.be.
DPG Media nv – Mediaplein 1, 2018 Antwerpen – RPR Antwerpen nr. 0432.306.234