‘Dit kan dé viruskiller worden’: coronapil kan volgens biochemicus ook onbekende mutaties platslaan

Alle maatregelen en een massale vaccinatie­campagne ten spijt, blijven de poorten van het rijk der vrijheid nog altijd stevig op slot. Het coronavirus muteert zich vrolijk een weg door het Griekse alfabet, dat stilaan uitgeput dreigt te raken – net als de zorgverleners. Waar blijft de verlossing waar we al zo lang naar hunkeren? De Amerikaanse professor George Painter (70) biedt hoop in bange dagen: met zijn gloednieuwe coronapil hoopt de wereldvermaarde biochemicus het virus de nekslag toe te brengen.

M­olnupiravir: zo doopten George ­Painter en zijn collega’s van de prestigieuze Amerikaanse onderzoeksinstelling Emory University het nieuwe covid­­medicijn. Met die verwijzing naar ­Mjölnir, de allesverwoestende hamer van de ­noordse dondergod Thor, tonen ze zich vastberaden om de wereld eindelijk te verlossen van de pandemie die ons nu al bijna twee jaar teistert – en die ambitie zou weleens terecht kunnen zijn. Painter is immers niet aan zijn proefstuk toe: zijn team was in de jaren 90 verantwoordelijk voor een doorbraak in de strijd tegen hiv met het medicijn Emtriva. Vorige week werden de eerste Britse risicopatiënten behandeld met Molnupiravir, de Verenigde Staten volgen binnenkort en ook van het Europees Geneesmiddelenagentschap wordt weldra groen licht verwacht: het gaat hard voor de nieuwe coronapil. Maar zal de hamer van Thor sterk genoeg blijken om het ­virus te vermorzelen?

“Als de voorbije jaren ons één ding geleerd hebben, dan is het dat virussen bijzonder ­wispelturig zijn”, benadrukt Painter. “Ook het coronavirus, met al z’n varianten, laat zich moeilijk in voorspellingen vatten. Maar toch mogen we voorzichtig optimistisch zijn: de klinische onderzoeken, waarbij Molnupiravir werd getest op een grote groep risicopa­tiënten, hebben hoopgevende resultaten opgeleverd – in die mate zelfs dat de experimentele fase voortijdig werd stopgezet, om het medicijn sneller op de markt te brengen.”

Is dat wel veilig, professor?

Painter: “Dat is perfect veilig. Bij de ontwikkeling van geneesmiddelen gelden zeer strenge protocollen, die slechts bij hoge uitzondering doorbroken worden – bijvoorbeeld wanneer de maatschappelijke nood aan een medicijn erg urgent is, zoals nu tijdens de pandemie. Aanvullende voorwaarden zijn dat er geen enkele twijfel bestaat over de werkzaamheid, en dat ernstige bijwerkingen zo goed als uitgesloten zijn. Ook op dat vlak heeft Molnupiravir de klinische proeven met glans doorstaan: bij de patiënten die het middel tijdens de testfase kregen toegediend, daalde het risico op een ziekenhuisopname gemiddeld met 50 procent.”

Is uw coronapil sterker dan de vaccins die nu massaal worden gezet?

“Voor alle duidelijkheid: het gaat niet om één pil, maar om een kuur van veertig pillen – twee per dag, gedurende een kleine drie weken.

“Nu, het grote verschil met de vaccins is dat Molnupiravir beter bestand lijkt tegen mutaties van het coronavirus. In landen met een hoge vaccinatiegraad zijn de sterftecijfers na een covidbesmetting spectaculair teruggevallen – tot minder dan 10 procent in vergelijking met het begin van de pandemie – maar nu botsen de vaccins keihard op hun limieten. Jammer genoeg is de omikronvariant daarvan het beste bewijs: die is pas een maand geleden voor het eerst opgedoken in Zuid-Afrika, maar in die korte tijd is ze zowat overal ter wereld dominant geworden – zelfs in landen waar nu volop boosterprikken worden toegediend.”

Hebben grote fabrikanten als Pfizer, Moderna en Astra­Zeneca dan te weinig rekening gehouden met die mogelijke mutaties bij de ontwikkeling van hun vaccins?

“Niemand had kunnen voorspellen dat het ­virus zó ingrijpend zou muteren. Als je de ‘originele’ versie uit Wuhan (de Chinese stad waar de pandemie eind 2019 begon, red.) vergelijkt met de omikronvariant die nu circuleert, kun je niet anders dan vaststellen dat we met een totaal verschillend virus te maken hebben – eentje dat de immuniteit die we dankzij de vaccins hebben opgebouwd, vrij moeiteloos weet te om­zeilen.

“Virussen hebben maar één doel: zich zoveel mogelijk reproduceren. Wanneer ze daarbij op weerstand botsen – zoals in het lichaam van ­iemand die al twee of drie prikken heeft gekregen – gaan ze op zoek naar een manier om toch verder te ­kunnen woekeren. Hun oplossing is simpel: ze vermommen zich, zodat het immuunsysteem van de gastheer hen niet langer herkent en ze ongehinderd de lichaamscellen kunnen binnendringen.”

Hoe kan een virus zich ‘vermommen’?

“Qua uitzicht kun je een virus nog het best vergelijken met een zeemijn uit de Tweede Wereldoorlog – je weet wel, zo’n bol met puntige uitsteeksels erop. In de bol zit het genetisch materiaal van het ­virus, en de stekels zijn ­eiwitten die fungeren als sleutels: ze passen in de vele sloten die een lichaamscel heeft. Wat een vaccin doet, is die sleutels onklaar maken door er antistoffen aan te binden. De uitsteeksels veranderen van vorm en zijn niet meer in staat om cellen te ontgrendelen – net zoals een sleutel met een extra tand niet langer in het slot van je voordeur past. Maar wanneer een virus merkt dat het nergens meer binnen raakt, onderneemt het actie: het transformeert zijn uitsteeksels. Het maakt, met andere woorden, gewoon een nieuwe sleutelbos.”

En uw medicijn herkent die vermomming wél?

“Toen we in april 2020 met het researchteam aan de slag gingen, hebben we onmiddellijk besloten om een héél breed net uit te werpen. We concentreerden ons niet uitsluitend op corona, maar namen de volledige RNA-familie onder de loep: alle 208 virussen die zijn opgebouwd uit een enkele streng ribonucleïnezuur (genetisch materiaal, red.) en die samen verantwoordelijk zijn voor ongeveer 80 procent van alle bekende ziektes. Die bombardeerden we in ons laboratorium met elke mogelijke combinatie van antivirale middelen die we maar konden bedenken, in de hoop dat er eentje zou werken. De tactiek van de verschroeide aarde, zoals dat in militaire kringen heet: alles kapotschieten tot de ­tegenstander zich overgeeft. Zo’n brutale agressie is vrij ongebruikelijk onder wetenschappers, meestal gaan we iets behoedzamer te werk (lacht).

“Maar kijk, onze aanpak heeft geloond. Op een ­gegeven moment merkten we dat een bepaalde cocktail niet enkel coronacellen aanviel, maar ook het merendeel van de andere RNA-virussen. Dat doet vermoeden dat we niet zomaar een sleutel tot het probleem hebben gevonden: het zou weleens een loper kunnen zijn, een passe-partoutmedicijn dat álle RNA-virussen kan verslaan – dus ook de mutaties van het coronavirus, zelfs degene die we nog niet kennen.”

PAARD VAN TROJE

Wat moeten we ons precies voorstellen bij zo’n antivirale aanval?

“Virusbestrijding is een bijzonder complex proces. Van een bacteriële infectie kun je net zo goed doodziek worden, maar de behandeling is op zich relatief simpel: omdat bacteriën zo groot zijn – sommige zijn zelfs waarneembaar met het blote oog, zonder een microscoop – kunnen ze ook makkelijk uit het lichaam verwijderd worden. Een medicijn vervult dan de rol van een pincet, die de infectie als het ware uit de bloedbaan plukt: na een paar daagjes uitzieken ben je er weer bovenop.

“Een virus laat zich moeilijker vangen, omdat het zich beter verstopt. In tegenstelling tot bacteriën is het niet tevreden met een rondrit door de bloedbaan: een virus dringt binnen ín de cellen en neemt hun werking over. Vanaf dat moment is het niet langer een indringer, maar een deel van je lichaam, een parasiet die de biolo­gische processen tussen de cellen misbruikt om zich ongeremd voort te planten. Dat is wat ­virusbestrijding zo ingewikkeld maakt: als je grof geschut inzet, veroorzaak je heel wat collateral ­damage – om niet te zeggen dat je de patiënt in levensgevaar kunt brengen. Om virussen definitief uit te schakelen, is dus een subtielere aanpak nodig.”

Hoe gaat dat in zijn werk?

“Om uit te leggen hoe een antiviraal middel werkt, moet ik eerst verduidelijken wat een virus precies doet. Zodra het een cel is binnengedrongen met behulp van zijn eiwitsleutels, treedt het ­protease-­eiwit in werking: dat is een soort schaar, waarmee het virus zichzelf in stukken knipt. Zo kan het RNA, het genetisch materiaal van het ­virus, op zijn beurt andere ­eiwitten vormen die de werking van de cel overnemen. Een ­virus is dus eigenlijk een soort Trojaans paard: een eiwit­omhulsel met allemaal kleine soldaatjes erin die ongemerkt binnenglippen, om dan uit te breken en grote verwoestingen aan te richten.

“Een logische remedie is om die schaar te saboteren, zodat de soldaten niet meer uit het paard raken. Dat kan perfect, volgens het principe van de vaccins: je brengt een anti-­eiwit binnen dat zich aan de schaar bindt, waardoor die van vorm verandert en niet langer kan knippen. Paxlovid, het nieuwe medicijn van ­Pfizer, werkt op die manier. De testresultaten waren bijzonder hoopgevend – bij liefst 89 procent van de proefpersonen ging het virus vrijwel meteen in remissie – maar het valt te vrezen dat Paxlovid op hetzelfde probleem zal botsen als de vaccins: het is immers een geneesmiddel dat ingrijpt op het virus zelf. En zoals we ondertussen weten, heeft dat een onvoorstelbaar sterk vermogen om zich aan te passen als het merkt dat zijn werking wordt verhinderd. Het is dus niet ondenkbaar dat het coronavirus zijn protease-eiwitten transformeert, zodat het geneesmiddel ze niet langer herkent. Net als de vaccins zal Paxlovid waarschijnlijk machteloos staan tegenover die mutaties.”

Dus gemuteerde virussen zijn in principe ongrijpbaar?

“Tenzij je ze verslaat met hun eigen wapens, en dat is precies wat Molnupiravir doet: ons medicijn legt het ­virus in de luren door zich te vermommen. We laten de Trojaanse paarden ongehinderd in de cellen binnendringen en hun genetisch materiaal uitpakken, zodat de soldaatjes zich lustig kunnen beginnen voort te planten. Het virus denkt dat er niets aan de hand is, omdat het niet in zijn werking wordt geremd – maar de kopieën die het maakt, zijn waardeloos. Molnupiravir heeft de cel immers een beetje aangepast: de RNA-strengen waarop het virus zijn genetische informatie overschrijft, zijn vervangen door ‘fop-RNA’. Dat ziet er net hetzelfde uit, en reproduceert zich even snel als virus-RNA… Maar het is compleet onschadelijk. De soldaten mogen Troje innemen, maar ze schieten enkel nog met losse flodders.”

In de jaren 20 van de vorige eeuw ontdekte de Schotse dokter Alexander Fleming een wondermiddel tegen bacteriën. Hebt u met Molnupiravir de penicilline voor virussen ontwikkeld?

“De ontdekking van ­Fleming heeft de wereld veranderd, maar ze was gebaseerd op een ongelofelijke toevalstreffer: hij had per vergissing een petrischaaltje met bacteriën naast een open raam laten staan, en stelde de dag nadien tot zijn verbazing vast dat die allemaal vernietigd waren. Blijkbaar had de wind een tot dan toe onontdekte schimmel in het schaaltje geblazen, die een sterk antibacteriële werking had – et voilà, het eerste antibioticum was een feit. Ik ontken niet dat er een flinke portie meeval gemoeid was met ons onderzoek, maar die gunstige omstandigheden hebben we vooral zelf ­gecreëerd: we hebben ons geluk niet laten afhangen van het waaien van de wind (lacht).

“Ik ben ervan overtuigd dat Molnupiravir een potentiële gamechanger is, en een grote stap vooruit kan betekenen in de manier waarop we virussen bestrijden. Maar toch spreek ik niet graag over een ‘wondermiddel’: ons medicijn is geen toverstaf dat alle virussen met één tik – hocus pocus pas! – doet verdwijnen. Net als alle antivirale middelen moet het toegediend worden bij het begin van de infectie, uiterlijk na drie tot vijf dagen. De klinische trials hebben uitgewezen dat Molnupiravir niet werkt als het virus al langer actief is in het lichaam, en bijgevolg al een pak schade heeft aangericht. Hoe krachtig de hamer van Thor ook is, we kunnen er niet alles mee platslaan.”

STOFZUIGERVERKOPER

Met Molnupiravir bent u niet aan uw proefstuk toe: uw team stond in de jaren 90 aan de wieg van Emtriva, het eerste doeltreffende hiv-medicijn.

“Net zoals nu hadden we toen te maken met een pandemie die wereldwijd talloze levens eiste, maar toch is het ontstaansproces van Emtriva anders verlopen. Dat had in de eerste plaats te maken met de tijdgeest: hiv trof vooral druggebruikers en homoseksuele mannen die onveilige seks met elkaar hadden, en daar rustte indertijd een groot taboe op. Ten tweede was de urgentie om een medicijn te vinden veel minder hoog. Dat klinkt misschien raar, als je weet dat alleen al in de jaren 90 miljoenen mensen zijn gestorven aan aids – maar het was wel een ziekte waartegen je je kon beschermen, bijvoorbeeld door drugs af te zweren of condooms te gebruiken. Daarin verschilt hiv van corona: je kunt het risico op een infectie verminderen door je gedrag aan te passen – afstand houden, maskers dragen enzovoort – maar helemaal zeker ben je nooit. Zelfs als je alle maatregelen nauwgezet opvolgt, kan het virus je onverhoeds te pakken krijgen. Daarom was de tijdsdruk om een medicijn te ontwikkelen nu bijzonder groot.”

– Geneesmiddelenonderzoek is erg duur: veel research wordt vroegtijdig stopgezet omdat de centen op zijn. Had uw team in hoge coronanood wel voldoende middelen?

“Je wilt niet weten hoeveel nachten ik daarvan wakker heb gelegen (lacht). De grote farmabedrijven komen pas met geld over de brug als een medicijn klaar is: ik hoef je niet te vertellen hoeveel maanden intensief onderzoekswerk daaraan voorafgaan. En die moest ik uit eigen zak betalen – of, beter gezegd, uit de oorlogskas van Emory University. Die is behoorlijk goed gevuld, maar het kost fortuinen om in zo’n korte tijd een complex geneesmiddel als Molnupiravir te ontwikkelen. Gelukkig is de doorbraak er net op tijd gekomen.”

De kurken hebben ongetwijfeld flink geknald, daar in uw laboratorium.

“Daar hebben we nog even mee gewacht, tot we er zeker van waren dat de farmaceutische industrie haar portefeuille wilde opentrekken. Je mag daar eigenlijk niet te veel over nadenken: we hadden grensverleggend werk verricht, maar vervolgens moest ik van deur tot deur met onze ontdekking gaan leuren, als een ordinaire stofzuigerverkoper. (Haalt zijn schouders op) Tja… De ­wetten van het grote geld, zeker? Ook de wetenschap ontsnapt er niet aan.

“Maar goed, ik heb vrij snel kapitaalkrachtige partners kunnen vinden: Ridgeback ­Biotherapeutics, een jong bedrijf dat gespecialiseerd is in moeilijk behandelbare ziektes, was bereid om de handen in elkaar te slaan met Merck, een grote speler op de Amerikaanse markt. Zij zouden samen de kosten voor de klinische proeven dragen – opnieuw een bijzonder dure aangelegenheid, die we in geen duizend jaar zelf hadden kunnen betalen.”

En toen was er dan toch champagne?

“Eén glaasje, samen met mijn vrouw (glimlacht). Tja, in mijn veertigjarige ­carrière heb ik het feestvieren afgeleerd. Elke keer als ik victorie kraaide, bleek het een pyrrusoverwinning te zijn: een on­ontdekt virus kwam roet in het eten gooien, er was een nieuwe mutatie opgedoken… Dus moet je terug naar de tekentafel, en sloof je je wéér maandenlang uit om een oplossing te zoeken – in het volle besef dat ook die snel achterhaald kan zijn. Ach, ja… It’s all part of the job. Ook Molnupiravir zal ongetwijfeld op obstakels botsen, want met virussen ben je nooit klaar.

“En toch heb ik voor de aller­eerste keer het gevoel dat we erin geslaagd zijn een steen te verleggen. Een ­grote, bovendien. Molnu­piravir zou weleens dé viruskiller kunnen zijn die we nodig hebben om corona en de rest van de RNA-familie buitenspel te zetten. De eerste behandelingen zijn nu gestart: we zien wel wat het wordt. En wie weet, misschien heb ik binnenkort een reden om nog een glaasje te drinken. Dat zou pas een primeur zijn (lacht).”

© The Sunday Times Magazine