Welke covidmedicijnen zijn er inmiddels? Een ding is zeker: timing is alles

Met de komst van het coronavirus, is ook een jacht geopend op geneesmiddelen om de ziekte te remmen die het veroorzaakt. Die zoektocht gaat gepaard met teleurstellingen.

Het begint met een virus dat de luchtwegen binnendringt en op zoek gaat naar cellen waar het zich kan vermenigvuldigen. Op een gegeven moment barst zo’n geïnfecteerde cel open en breken talloze nieuwe virussen uit, op zoek naar andere cellen.

Het duurt vaak even voordat het afweersysteem doorheeft dat een indringer bezig is de boel over te nemen. Maar dan gaat het in de aanval en probeert het met alle middelen het virus te verwijderen. Die aanval, bij de gastheer beter bekend als de ontstekingsreactie, richt vaak meer schade aan dan het virus zelf.

In de bijna twee jaar dat het coronavirus nu rondgaat, zijn er middelen ontwikkeld of ontdekt die helpen de ziekte te bestrijden. Covid-19 is een ziekte die twee hoofdstadia kent en elk geneesmiddel is hooguit in één fase effectief. Sommige middelen richten zich op het virus en proberen te voorkomen dat het zich kan vermeerderen. Andere medicijnen dempen de ontstekingsreactie en beperken zo de schade.

Het gaat er bij elk middel om dat je het op de juiste plaats, in de goede dosering en vooral op het juiste moment toedient, zegt Jeroen van Kampen, klinisch viroloog in het Erasmus MC in Rotterdam. “Een virusremmer heeft alleen zin aan het begin van de infectie. Als de afweerreactie op gang is gekomen, vermenigvuldigt het virus zich nauwelijks meer en heeft zo’n remmer totaal geen effect. Anderzijds heeft een ontstekingsremmer pas nut als de afweer vol bezig is. Dan ligt de patiënt al in het ziekenhuis. Aan het begin van de infectie werkt het dempen van de afweer vaak averechts.”

Sommige medicijnen zijn al beschikbaar, andere wachten nog op goedkeuring. Veel hoopgevende medicijnen zijn alweer afgedankt omdat ze de gewekte verwachtingen niet konden waarmaken.

Wat kwam er beschikbaar? Een overzicht.

Virusremmers

Er was niet meer dan een persbericht, maar in de media heette het een gamechanger te zijn. Het medicijn zou de behandeling van covid-19 een ander aanzien geven. De Amerikaanse farmaciereus Merck vond de voorlopige resultaten met zijn virusremmer molnupiravir (afgeleid van Mjölnir, de hamer van de Noorse god Donar) vorige maand zo overtuigend dat het bedrijf besloot de studies te onderbreken en bij geneesmiddelenautoriteit FDA een noodvergunning aan te vragen. Onverwacht gaf de Britse autoriteit, de MHRA, gisteren al zijn fiat voor het middel..

Aan die studies deden 775 volwassen covid-patiënten mee. De ziekte was bij hen nog in een mild stadium, maar de patiënten liepen een verhoogd risico om in een ziekenhuis te belanden. De meesten hadden overgewicht, waren suikerpatiënt of zestigplusser. De ene groep kreeg molnupiravir, de andere een placebo. Het middel scheelde bijna de helft in ziekenhuisopnames (7,3 tegen 14,1 procent). In de placebogroep overleden acht patiënten, in de andere groep niemand.

Hier gaan we het verschil mee maken, zei Merck-topman Robert Davis. De Amerikaanse overheid was al behoorlijk overtuigd en bestelde meteen 1,7 miljoen doses (à 700 dollar per kuur). De Britten kochten 480.000 pakketten.

Viroloog Van Kampen wacht nog even met zijn oordeel. “We weten dat dit type middelen kan werken en in dierstudies heeft molnupiravir ook zijn effectiviteit bewezen. Maar of deze remmer het verschil gaat maken? We hebben de data van de studies nog niet gezien. Die andere virusremmer, remdesivir, leek het aanvankelijk ook goed te doen, maar dat valt toch tegen. Het is niet de magic bullet gebleken.”

De twee virusremmers gaan uit van hetzelfde idee: ze foppen het virus door het verkeerde bouwsteentjes voor zijn genetische code aan te bieden. Een virus maakt misbruik van de machinerie van een lichaamscel om kopieën van zijn code, het RNA, te maken. Als het daarbij zo’n blokje van remdesivir gebruikt, stopt het reproductieproces.

Bij molnupiravir gaat het iets anders. Het blokje is net niet hetzelfde als het natuurlijke bouwsteentje, maar het virus bouwt het toch in. De code bevat nu onzinnige informatie en dat breekt het virus bij volgende vermenigvuldigingsrondes op. De foutjes stapelen zich op en het virus muteert zichzelf als het ware te gronde.

In de kleine studie van Merck lijkt dat dus een betere aanpak, maar de echt grote winst bij molnupiravir zit hem, als het resultaat standhoudt, in de toediening. Het zit in een pilletje, terwijl remdesivir, net als veel andere covid-medicijnen, via een infuus wordt toegediend. Remdesivir werd ooit ontwikkeld tegen ebola. Die patiënten belanden al snel, doodziek, in het ziekenhuis en dan is het handig als het middel snel en in een grote dosis kan worden toegediend. Via een infuus dus.

Een pilletje is veel laagdrempeliger. Een patiënt kan er eenvoudig, ruim vóór ziekenhuisopname, mee beginnen. Je zou het misschien zelfs profylactisch kunnen inzetten, zegt Van Kampen. “In een verzorgingshuis bijvoorbeeld. Als een bewoner besmet blijkt, zou je de anderen uit voorzorg dit middel kunnen geven.”

Tenminste, als dat een goede timing is. De studie verkreeg de goede resultaten nadat de patiënten binnen vijf dagen na de eerste symptomen aan de kuur (vijf dagen lang, tweemaal daags) waren begonnen. Twee studies in India met molnupiravir zagen geen effect. Wellicht hebben ze in India een ander idee van milde symptomen, verdedigde Merck zich, en zijn ze te laat begonnen.

In zijn summiere verslag meldt Merck geen ernstige bijwerkingen, maar niet iedereen is daar gerust op. Het is denkbaar dat de foute bouwsteentjes niet alleen in het virus-RNA worden ingebouwd, maar ook in het DNA van de gastheer. En dan kanker zouden kunnen veroorzaken. Het laatste woord is daar nog niet over gezegd, erkent Van Kampen. Maar het hoeft geen probleem te zijn. “We kennen dit type geneesmiddel goed. En je kunt die bouwsteentjes in het lab zo maken dat het virus er geen kwaad in ziet, terwijl ons replicatiemechanisme ze niet herkent als bruikbaar.”

Bij bijwerkingen gaat het om de balans, zegt hij. “Als voor een 65-jarige met covid de ic dreigt, is de afweging anders dan voor een pilletje bij de drogist.”

Monoklonale antilichamen

Bij een infectie of vaccinatie maakt het lichaam antistoffen die het virus dwarszitten. Ze dekken bijvoorbeeld het eiwit af waarmee het virus zich toegang tot de cellen verschaft. Monoklonale antilichamen bootsen deze afweerreactie na.

Het zijn eigenlijk dezelfde stoffen, zegt Van Kampen. “Met als voordeel dat we er in het laboratorium wat aan hebben kunnen sleutelen waardoor ze nog beter binden aan het virus. En deze aanpak werkt. Dat wisten we al langer, maar een voordeel van de coronapandemie is dat we nu in de praktijk hebben gezien dat monoklonale antilichamen de ziektelast verminderen.”

Dat wil zeggen, net als bij de virusremmers, geldt ook voor deze antilichamen dat je er op tijd bij moet zijn. Ze voorkomen dat het virus zich kan vermenigvuldigen. Als een patiënt in het ziekenhuis moet worden opgenomen en zelf al een goede antistoffenreactie heeft, heeft een behandeling met antilichamen geen nut meer.

Diverse farmaceuten zijn in de weer met deze monoklonale antilichamen. De meeste zijn nog in de experimentele fase, sommige liggen ter goedkeuring voor of worden onder voorwaarden al ingezet. Vergeleken met de remmers hebben ze als voordeel dat ze wat langer actief zijn in het lichaam – in de orde van een maand, terwijl het bij de remmers hooguit dagen zijn. Daar staat tegenover dat ze met een infuus moeten worden toegediend, dat ze nogal prijzig zijn – enkele duizenden euro’s per behandeling – en dat het effect nog niet is om over naar huis te schrijven.

Neem Regen-Cov, een cocktail van twee antilichamen, casirivimab en imdevimab, die wordt ingezet bij patiënten die zelf geen antistoffen hebben aangemaakt tegen het coronavirus. Donald Trump werd er ruim een jaar geleden mee behandeld. Een kuur verlaagt de sterftekans voor deze opgenomen patiënten van 30 naar 24 procent. Een fors verschil, vindt Van Kampen. “Maar er is ruimte voor verbetering.”

Ontstekingsremmers

Het was het eerste succes tegen covid. Dexamethason werd al langer gebruikt tegen ontstekingsreacties, zoals bij reuma of astma. Het stond bekend als een paardenmiddel, en het bleek ook de heftige ontstekingen bij covid aan te kunnen. Tenminste, bij patiënten met ernstige complicaties die al zuurstof kregen toegediend of aan de beademing waren gelegd, verlaagde het de sterftekans. En moest je er bij de virusremmers of de monoklonale antilichamen vroeg bij zijn, in die fase heeft een ontstekingsremmer nog geen nut. Sterker, in dat beginstadium hoop je dat de afweer de infectie te lijf gaat. Dexamethason legt het immuunsysteem juist plat.

Ook tocilizumab is een ontstekingsremmer die eerder een andere toepassing had (onder andere tegen reuma) maar ook effectief bleek tegen covid-19. Het middel remt de productie van interleukine-6, een signaalstofje dat een belangrijke rol speelt in afweerreacties. “Het is in ieder geval zo succesvol tegen covid dat er nu tekorten voor het reguliere gebruik ontstaan”, zegt Van Kampen.

Nieuw aan het front is fluvoxamine, van oorsprong een antidepressivum. Amerikaanse artsen meldden vorige week dat het middel opname op de ic en sterfte voorkomt. Van Kampen: “Hoe het werkt, weten we niet. Het lijkt licht ontstekingsremmend te zijn. Maar ik moet erbij zeggen: het is één studie waaruit dit effect blijkt. Het is de vraag of dit resultaat in vervolgstudies standhoudt.”

Het zou niet het eerste succesverhaal zijn dat bij nader inzien sneuvelt. Ook het malariamiddel hydroxychloroquine of de paardenontwormer ivermectine leken effectief, maar bleken uiteindelijk meer kwaad dan goed te doen.

“Het zou natuurlijk mooi zijn als een middel dat we op de plank hebben liggen, een pilletje dat we al jaren kennen, werkzaam blijkt tegen covid”, zegt Van Kampen. “Sommige mensen hebben hoge verwachtingen van dit hergebruik, maar tot nu toe valt het allemaal tegen.”

Wie weet brengt molnupiravir daar verandering in. Deze virusremmer kent een geschiedenis die minstens teruggaat tot 1980. Het werd ooit ontwikkeld als middel tegen een hersenvirus dat paarden besmet. Daarna werd gekeken of het bruikbaar was tegen influenza of het RS-virus. Nu lijkt het in de strijd tegen het coronavirus zijn bestemming gevonden te hebben.