Donderdag 24/09/2020

Wetenschap

Van ziektebestrijding tot designerbaby's: hoe ver willen we gaan met genetische manipulatie?

Beeld © BELGAIMAGE

Een nieuwe laboratoriumtechniek maakt het makkelijker dan ooit om aangeboren genetische defecten al bij de conceptie te verhelpen. Maar welke doos van Pandora hebben we eigenlijk opengetrokken?

Misschien, heel misschien zijn ze al onder ons. Mensen, die geboren zijn met een iets andere genetica dan de natuur ze had toebedeeld. Noem ze gerust supermensen, of met nog meer gevoel voor dramatiek, een geheel nieuw menselijk ras - Mensheid 2.0, de mens uit het lab. Want hack onze erfelijke eigenschappen, en de mogelijkheden zijn eindeloos. Sterkere botten. Betere bloedvaten. Een alerter immuunsysteem. Of, waarom niet, scherpere zintuigen, snellere hersens, een langer leven.

Maar zo ver is het nog niet. Voorlopig draait het om bacteriën, java-aapjes - en de laptop van Luhan Yang.

Het begon allemaal vorige maand, met een artikel in MIT Technology Review, het huisblad van het Amerikaanse technologie-instituut Massachusetts Institute of Technology. Daarin maken we onder meer kennis met Luhan Yang, een jonge postdoc uit Peking, die momenteel aan Harvard werkt aan de genetische verbetering van boerderijdieren zoals varkens.

Kon dat ook bij mensen, vroeg journalist Antonio Regalado zich af.

Wat volgde, is een van de meest gedenkwaardige passages uit de recente wetenschapsjournalistiek. Ja, natuurlijk, zei ze. Sterker nog, haar laboratorium had net een project opgezet om te bepalen hoe je dat bereikt. Ze klapte haar laptop open en ging naar een powerpoint, getiteld 'Bijeenkomst verandering kiemlijn'. Daar was het: een technisch voorstel om de menselijke erfelijkheid te veranderen.

Voor de eeuwigheid

De kiemlijn, dat is jargon voor de cellen die tot nageslacht leiden: ei- en spermacel. Verander genen in de kiembaan en het hele lichaam van de nakomeling verandert mee. Genetische veranderingen in de kiemcellen worden immers doorgekopieerd naar alle cellen van het kind dat eruit geboren wordt. En naar de cellen van de nakomelingen van 'de veranderde'. En naar de kinderen van de kinderen van - ga zo maar door. Sleutel aan de kiembaan en je verandert ál het nageslacht.

Dat maakt kiembaangentherapie radicaal anders dan 'gewone' gentherapie. Bij gewone gentherapie probeert men de patiënt te genezen door in een of ander ziek weefsel wat genen te herprogrammeren. Maar bij gentherapie in de kiembaan zijn de veranderingen voor de eeuwigheid. Een hele familie kan zo worden ontdaan van gruwelijke erfelijke aandoeningen als taaislijmziekte, huntington, duchenne of sikkelcelziekte. Althans: in theorie, áls het technisch kan.

Het artikel in MIT Technology Review ging maar door. Yang is erop uit om een menselijke eicel te maken waarin het gen voor overerfbare borstkanker BRCA1 - bekend van Angelina Jolie - is gecorrigeerd. Een bedrijf genaamd OvaScience bleek al fondsen te werven voor gentechniek die ouders in staat stelt "te bepalen hoe gezond hun kinderen uiteindelijk worden".

En - de uitsmijter - Regalado had "meerdere mensen" gesproken die zeiden dat de eerste genetisch veranderde menselijke embryo's al bestaan. Ze zouden in China zijn gemaakt, en beschreven staan in vakartikelen die momenteel rondgaan onder reviewers, collega-geleerden die een artikel beoordelen voor publicatie. Specifieker kon Regalado niet zijn: zijn zegslieden wilden anoniem blijven.

Dat gaf een aardige plons in de vijver. Gaat dat wel goed, dat geknutsel aan de takjes van de menselijke stamboom? Want - alarm! - we worden ingehaald door de techniek. In vakbladen als Nature en Science verschenen oproepen tot een moratorium, een tijdelijk verbod op gesleutel aan de menselijke kiembaan.

"In onze optiek kan gen-redactie in menselijke embryo's met de huidige technieken onvoorspelbare effecten hebben op de toekomstige generaties. Dat maakt het gevaarlijk en ethisch onacceptabel", schrijven vijf vooraanstaande Amerikaanse biotechnologen in Nature.

De ophef zat eraan te komen. In Kunming, in China, werden begin vorig jaar de eerste apen geboren met twee veranderde genen in hun systeem; en in Japan lukte het wetenschappers om in een muizenfamilie één enkele genetische 'letter' te veranderen, een waar stukje genetische precisiechirurgie. Maar de experimenten bleven een beetje buiten de schijnwerpers, die gericht waren op de ebola-uitbraak in Afrika en de Olympische Winterspelen in Sotsji.

Wat de zaak op scherp zet, is een nieuwe laboratoriumtechniek, die in amper drie jaar tijd het wereldje van de genetica volledig op zijn kop heeft gezet. CRISPR is de roepnaam van die techniek, ofwel clustered regularly interspaced short palindromic repeats. Een mondvol die in 2002 werd bedacht door een Nederlander, de destijds in Utrecht werkzame microbioloog Ruud Jansen. "Ons artikel had als boodschap dat deze CRISPR's heel algemeen voorkomen in de microbiële wereld en dus waarschijnlijk een belangrijke functie hebben", zegt Jansen, tegenwoordig werkzaam bij Streeklab Haarlem. Maar het onderzoek werd, onverstandig misschien, wegbezuinigd en rond CRISPR werd het stil. "Tot in 2005 de functie werd ontdekt", gaat Jansen voort. "Daarna is het hard gegaan."

CRISPR maakt het namelijk mogelijk om DNA te monteren, bijna zoals je tekst bewerkt met de zoek- en vervangfunctie van een tekstverwerker. Snel. Precies. Goedkoop. En zo simpel dat iedereen met een lab en een biomedische opleiding het kan.

"Het is een enorme revolutie", vertelt de Wageningse hoogleraar microbiologie John van der Oost. "Zoveel sneller, zoveel goedkoper. En of je het nu doet bij bacteriën, in gist of in muizen: het werkt allemaal." Van der Oost was destijds een van de weinigen die met zijn groep het CRISPR-systeem bestudeerde - toen het vakgebied plots ontplofte. "In juni 2012 werden de biochemische details van het systeem opgehelderd. En een paar maanden later kreeg ik al de eerste artikelen binnen van groepen die met fantastische toepassingen kwamen."

Bij 'gewone' gentherapie moet een nieuw gen moeizaam worden ingebouwd in het DNA, door het eerst in te bouwen in een virus, en vervolgens cellen met dat virus te besmetten. Langzaam, duur en enorm onnauwkeurig: je moet altijd maar weer afwachten waar in het DNA het virus zijn genetische boodschap inmetselt.

Zwitsers zakmes

Maar bij CRISPR werkt het anders. De techniek maakt gebruik van een eiwit - Cas9 - dat een stukje genetisch materiaal meedraagt dat werkt als een TomTom: het laat het eiwit precies aanmeren op de plek die de laborant vooraf heeft ingeprogrammeerd. Eenmaal daar aangekomen, knipt Cas9 het DNA door.

De rest gaat eigenlijk vanzelf. De cel zal het DNA weer aan elkaar plakken, en gebruikt daarbij als plakband vaak eventuele extra genen die toevallig in de buurt dobberen. Het resultaat: een nieuw gen wordt ingebouwd, precies op de plek waar het de bedoeling is. "Cas9 heeft al deze trucjes opgeslagen in één eiwit", zegt Van der Oost. "Net een Zwitsers zakmes."

Twee dagen en 100 dollar is alles wat je ervoor nodig hebt, zegt Van der Oost. "Voor 100 dollar bestel je twee kleine stukjes DNA. Met routinetechnieken knip je vervolgens een plasmide - een cirkelvormige streng DNA - open. Je laat er het DNA in zakken, en klaar." Er zijn de laatste jaren meer precisietechnieken gekomen - met weer andere betoverende namen, zoals Zinkvinger-nuclease en TALENs - maar van CRISPR/Cas9 gaan de ogen in de labs het meeste schitteren.

En ja: zo kun je in theorie dus ook heel precies het DNA van een menselijke kiembaancel bijwerken, en in twee dagen en voor 100 dollar een nieuwe mens maken. "We beginnen net de brug te slaan naar de medische hoek", zegt Van der Oost, die zelf overigens alleen met micro-organismen werkt. "En zolang het gaat om het repareren van vreselijke ziekten, vind ik dat eigenlijk helemaal geen probleem."

Maar wat in een flesje met bacteriën fantastisch lijkt, werkt misschien minder goed als het gaat om mensenbaby's, waar absoluut geen foutjes zijn toegestaan. Neem het Chinese experiment met de genetisch veranderde java-aapjes. Wat in het gejubel rond de 'mijlpaal' ondergesneeuwd raakte, is dat de proef, naar lekenbegrippen, niet direct een doorslaand succes was. Zo werd de helft van de genetisch veranderde vruchten afgestoten in een miskraam, en bleek bij de apenjongen die wél ter wereld kwamen de genetische verandering niet in alle cellen doorgedrongen. "Dat betekent", noteerde wetenschapsblad Science nuchter, "dat pogingen om een ziekmakend gen te elimineren misschien niet lukken."

Zo zijn er wel meer vuiltjes aan de lucht. Voor veel genetische defecten zal het Cas9-zakmes twee keer raak moeten snijden - mensen hebben van hun genen in principe twee exemplaren. En bij de reparatie van de DNA-breuk moet je een beetje geluk hebben dat de cel inderdaad het nieuwe gen inbouwt - alweer iets wat niet altijd lukt. Naar schatting twintig embryo's zijn er nodig om één nakomeling een werkend nieuw gen te bezorgen (een ziekmakend gen kapotmaken gaat iets gemakkelijker).

"Daarbij weet je niet wat de gevolgen zijn als er bijvoorbeeld off-target effecten zijn", zegt Niels Geijsen, die in het Utrechtse Hubrecht Laboratorium met zijn onderzoeksgroep onder meer aan CRISPR-toepassingen werkt. Off-target effecten, dat is jargon voor: uitschieten. Het Zwitserse zakmes snijdt dan per ongeluk het DNA op de verkeerde plek door, mogelijk met nare gevolgen. "Dat is het probleem met de kiembaan", zegt Geijsen. "Je hebt het hier wel over een baby, voor wie zulke fouten later in het leven grote gevolgen kunnen hebben."

Twee voor twaalf

In het Academic Medical Center van de Universiteit van Amsterdam wijst hoogleraar menselijke voortplantingsbiologie Sjoerd Repping wel op recente muizenexperimenten waarbij het herstellen van gendefecten in de kiembaan "verbazingwekkend goed" werkt. "Het is zeker nog niet zo veilig dat je zegt: we gaan het al toepassen bij mensen. Maar CRISPR is heel robuust. Dit is technisch gewoon mogelijk." De behandeling is in heel West-Europa voorlopig overigens verboden. "Maar we zouden de discussie over welke kant we op willen, nú moeten voeren", zegt Repping. "Doen alsof het er niet is of gaat komen, lijkt me het onverstandigste wat je kunt doen."

En vergeet de voordelen niet: hier is een techniek die uitzicht biedt op het uitbannen van afschuwelijke aangeboren ziektes als taaislijmziekte of huntington. "Dit kan voorkomen dat een zieke baby wordt geboren, en dat zijn of haar kinderen later dezelfde ziekte erven", benadrukt hoogleraar ontwikkelingsbiologie Christine Mummery. "Precies om die reden hebben we wetgeving en richtlijnen nodig, zoals we die ook hebben voor pre-implantatiediagnostiek bij IVF. Welke ziektes moeten hiervoor in aanmerking komen? Of moeten we het helemaal niet doen?"

Ruwweg is dat ook de strekking van een voorstel dat een groep Amerikaanse wetenschappers doet in Science - onder hen openlijke voorstanders als synthetisch-bioloog George Church en Jennifer Doudna, pionier van CRISPR/Cas9. Zet de rem op klinische toepassingen, is hun voorstel, richt praatgroepen op van experts om over de voors en tegens te praten, en blijf intussen vooral in alle openheid onderzoek doen - al was het maar om de veiligheid van CRISPR/Cas9 te verbeteren.

En de supermensen? Volgens de enquêtes zijn de geesten daar nog niet rijp voor. In de VS vindt ongeveer de helft het 'zinvol' om baby's genetisch te veranderen om hun kans op ziekte te verkleinen. Maar 83 procent vindt het 'te ver gaan' om met diezelfde techniek de intelligentie van baby's te vergroten. "De vraag is wanneer goed goed genoeg is", zegt Repping. "Als je zegt: ik wil een kind dat piano kan spelen als Mozart, zal daar toch minder enthousiasme voor zijn."

De tragiek van Superman: iedereen wil zelf stiekem best super zijn - maar wie zit te wachten op een wereld vol supermensen?

Meer over

Nu belangrijker dan ooit: steun kwaliteitsjournalistiek.

Neem een abonnement op De Morgen


Op alle artikelen, foto's en video's op demorgen.be rust auteursrecht. Deeplinken kan, maar dan zonder dat onze content in een nieuw frame op uw website verschijnt. Graag enkel de titel van onze website en de titel van het artikel vermelden in de link. Indien u teksten, foto's of video's op een andere manier wenst over te nemen, mail dan naar info@demorgen.be.
DPG Media nv – Mediaplein 1, 2018 Antwerpen – RPR Antwerpen nr. 0432.306.234