Vrijdag 28/01/2022

Mensen verschillen veel meer van elkaar dan gedacht

U verschilt genetisch tien keer meer van uw buur dan tot nu toe werd aangenomen. Vergelijk het menselijke genoom met een boek. Tot nu toe wisten we dat typefouten ervoor zorgen dat wij van elkaar verschillen. Uit nieuwe analyses weten we dat dat boek ook meerdere keren dezelfde bladzijde kan bevatten. Dat verandert de visie op het genetische recept van de mens vrij drastisch.

Door Nathalie Carpentier

Negenennegentig komma negen procent. Zo sterk lijkt het DNA van de ene mens op dat van de andere. Mensen zijn vanuit genetisch perspectief voor 99,9 procent identiek. Bijna hetzelfde dus, maar toch niet helemaal. We hebben allemaal onze eigen, individuele kopij van het 'boek van het leven'. Allemaal hetzelfde basisrecept waarvan hooguit de spelling lichtjes verschilde. Een klein verschil, maar net genoeg om ons uniek te maken.

Nieuwe studies, die net in het vakblad Nature en Nature Genetics zijn gepubliceerd, doen dat cijfer nu wankelen. We zouden slechts voor 99 procent genetisch identiek zijn. Niet alleen de letters van onze genetische code zouden kunnen verschillen, maar hele zinnen, paragrafen of zelfs hele pagina's kunnen verschillende keren voorkomen. Een verschil dat wel groot genoeg zou zijn om de vele variaties in menselijke trekken te kunnen verklaren. Waarom we er allemaal anders uitzien bijvoorbeeld.

DNA vormt de basis van het genetische recept van de mens. Het bestaat uit paren van zogenaamde nucleotidebasen, de letters van onze genetische code. Na een een bikkelharde race tussen privébedrijf Celera Genomics en een door de overheid gefinancierde instelling slaagden wetenschappers er eind jaren negentig in de volledige genetische code te ontrafelen. Daarmee kregen we een referentieboek voor de mens.

De nieuwe ontdekkingen van een groep Amerikaanse en Britse onderzoekers stellen het beeld van dat boek nu echter drastisch bij. "Vroeger dachten we dat verschillen tussen u en mij te verklaren vielen door verschillen in de code zelf, in de letters", verduidelijkt professor Peter Marynen van het departement menselijke erfelijkheid aan de KU Leuven. "De genetische verschillen tussen twee mensen waren toe te schrijven aan het feit dat de ene de letter A had op een bepaalde plaats en de andere de letter B. Typefouten in het boek die ervoor zorgen dat iemand vatbaar is voor een erfelijke ziekte en iemand anders niet."

Nieuwe studies wijzen nu op een extra en vooral heel andere, onverwachte manier van variatie. Marynen: "Nu weten we dat hele bladzijden van het boek of hele stukken DNA bij één persoon drie keer kunnen voorkomen op verschillende plaatsen en bij iemand anders maar één keer. Je kunt zelfs hetzelfde hoofdstuk of dezelfde alinea hebben in het begin van het boek en op het einde bijvoorbeeld."

"Elk van ons heeft een uniek patroon van hele extra en verloren secties DNA", formuleert Matthew Hurles, een van de projectleiders van het Wellcome Trust Sanger Instituut, het. "En een van de grootste verrassingen was hoeveel van ons DNA wel varieert in kopijaantal." Alles bij elkaar maar liefst 12 procent van het hele menselijk genoom.

Is dat zo uitzonderlijk? Op het eerste gezicht niet. "We weten inmiddels dat ons genoom voor 40 procent uit herhaling of repetitieve stukjes DNA bestaat", vervolgt Marynen. "Dat is een zeer groot deel. Vaak zijn dat korte stukjes DNA. Omdat daar ook geen genen in zitten, heeft dat weinig of geen effect op het fenotype of de uiterlijke verschijningsvorm van dat genetische recept."

Dat is in dit geval anders. Hoewel die kopijvariatie hoofdzakelijk terug te vinden is buiten de klassieke genen of functionele stukjes DNA, flankeren of overlappen ze wel enkele duizenden genen. Daardoor kunnen ze de mate waarin genen tot uiting komen beïnvloeden, en zo ook het fenotype of de mate waarin ziektes tot uiting komen. Bovendien gaat het hier om vrij lange stukken DNA, soms zelfs enkele miljoenen letters lang.

Voor ziektes of bepaalde kenmerken waarbij niet één enkel gen de hoofdrol speelt maar meerdere genen samenspelen en elk een bijrol vervullen, kunnen die kopieerzones erg belangrijk zijn, aldus Marynen. In plaats van twee kopijen van elk gen, eentje van elke ouder, kun je er veel meer hebben. Hoeveel varieert van persoon tot persoon. "Niet alleen kun je een kopij van een gen hebben waarvan de lettercode verschilt met die van iemand anders, ook het aantal keer dat een gen voorkomt kan verschillen."

"Als je van zo'n gen meerdere kopijen hebt, kan dat een impact hebben op de mate waarin zo'n gen tot uiting komt en kan het iemands gevoeligheid voor een ziekte mee bepalen. Neem nu het zogenaamde CCL3L1-gen. Hoe minder kopijen je van dat gen hebt, hoe gevoeliger je wordt voor infectie door het hiv-virus", gaat Marynen voort. "Dat effect wordt nog versterkt door andere genen die daarbij een rol spelen." Zo zouden er ook varianten kunnen zijn die beschermen tegen andere infectieziektes zoals malaria.

Ook de nabijheid van extra bladzijden of alinea's kunnen een gen beïnvloeden. "Soms kunnen zulke regio's leiden tot instabiliteit van stukjes DNA. Bij een het NF1-gen is dat zo. Als dezelfde DNA-bladzijde voor en na het gen voorkomt, verdwijnt dat gen. Mensen bij wie dat gebeurt, krijgen de ziekte."

"Er duiken hoe langer hoe meer voorbeelden op van ziektes die het resultaat zouden zijn van wijzigingen in het aantal kopijen van een gen", aldus Charles Lee, een van de leidende wetenschappers van de Harvard Medical School in Boston in een persmededeling. "Een recent overzicht spreekt voor het zenuwstelsel alleen al van zeventien aandoeningen, zoals parkinson en alzheimer."

Wat verandert dat voor de zoektocht naar genen die betrokken zijn bij ziektes en bepaalde kenmerken? Erg veel, vindt Marynen. "Bij veel studies waarbij onderzoekers een verband proberen te zoeken tussen een gen en een ziekte of een bepaald kenmerk, ken je vaak meer mislukking dan succes. Tot nu keken we steevast naar kleine wijzigingen in de letters. Soms vond je iets, maar veel vaker vond je niets. Nu weten we dat we door enkel naar die typefouten te kijken heel veel informatie misten. Het is allemaal nog tien keer complexer dan we al dachten."

Dat verandert echter niets aan bekende genen zoals de brca-1-genen die iemand kwetsbaar maken voor bepaalde vormen van erfelijke borstkanker. "Daar speelt de mendeliaanse overerving. De klassieke genetische ziektes vallen daarbuiten."

De onderzoekers vergeleken hun resultaten ook met de standaarddatabase voor ziektegerelateerde genen. Maar liefst 10 procent ervan bleek geassocieerd met een variabel kopijaantal. Opmerkelijk: genen die een rol spelen in het immuunsysteem en hersenontwikkeling, bleken daarin aangerijkt te worden; genen die een rol spelen bij de celdeling en vroege ontwikkeling, bleven gespaard van kopijvariaties.

Marynen ziet daar een zekere evolutionaire logica achter. "De celdeling is nodig voor heel veel vormen van leven. Die maken deel uit van de fundamentele biologie van veel organismen. Dat systeem moet goed werken, dat moet stabiel zijn. Die kunnen zulke kopijvariaties niet verdragen." De hersenontwikkeling bij de mens is een veel recenter gegeven binnen de evolutie. "Daar is misschien nog geen tijd geweest om de variatie te doen verdwijnen."

Voor genen die een rol spelen bij het immuunsysteem gaat die evolutionaire redenering echter moeilijker op, vindt hij. "Het is best mogelijk dat extra kopijen van het CCL3L1-gen je beschermen tegen het hiv-virus, maar dat het je wel gevoeliger maakt voor andere infecties."

Extra variatie kan ook een voordeel zijn. "Als de mens geconfronteerd wordt met een nieuw virus, is het veel beter dat niet iedereen genetisch identiek is. Anders loop je het risico dat iedereen ziek wordt en meteen de hele soort verdwijnt. Dan is zulke variatie een voordeel."

"Ik denk dat dit het veld van de menselijke genetica voor altijd verandert", aldus professor James Lupski van het Baylor College of Medicine in Houston. "We kunnen er niet langer van uitgaan dat menselijke kenmerken hoofdzakelijk het resultaat zijn van wijzigingen ter hoogte van één enkele letter of enkel daardoor beïnvloed worden. Met alle respect voor Watson en Crick (die de dubbele helixstructuur van DNA ontdekten, NC), maar veel mendeliaanse en complexe kenmerken en zeldzame ziektes zouden het resultaat kunnen zijn van structurele variatie van het genoom."

Marynen waarschuwt echter voor overdreven conclusies. "Je mag niet vergeten dat de overgrote meerderheid van de genen, zeker 90 procent, niet overlapt met zulke gekopieerde regio's. Daarvoor geldt wel dat je twee kopijen hebt, eentje van je vader en eentje van je moeder. Zoals het brca-1-gen dat een cruciale rol speelt bij erfelijke borstkanker of het gen dat huntington mee veroorzaakt."

Kopijvariatie speelt waarschijnlijk vooral een rol bij zogenaamde multifactoriële kenmerken, aldus Marynen. "Zoals iemands gevoeligheid voor psychiatrische aandoeningen, cardiovasculaire aandoeningen of bijvoorbeeld obesitas. Daar spelen veel genen een rol. Maar de overgrote meerderheid van de genen valt buiten dit systeem."

Daar zit ook een zekere logica achter, vindt hij. "Er zijn geen honderden manieren om een functionele mens te bouwen. Voor heel wat genen geldt dat als je er één of twee kopijen van verwijdert, dat je bijvoorbeeld ziek wordt. Die genen kunnen zo'n kopijvariatie niet verdragen, anders tast je die basismens te veel aan. Vergelijk het met een formule 1-auto. Daar kun je ook niet zo ontzettend veel aan sleutelen. Je vrijheid om eraan te sleutelen is vrij beperkt. Als je te veel verandert, valt hij stil. Dat geldt ook voor iets dat het resultaat is van zoveel jaar evolutie."

Het klopt dat we minstens tien keer meer van elkaar verschillen dan we tot nu dachten en waarschijnlijk nog veel meer. Alleen mag je niet de fout maken daaruit te besluiten dat we nu plots toch totaal verschillen van onze broers en zussen of onze ouders. "Voor mij zijn alle mensen genetisch bekeken toch nog altijd zeer gelijk."

Onderzoekers die een verband zoeken tussen een gen en een ziekte, kijken steevast naar kleine wijzigingen in 'de letters in het boek'. Nu weten we dat we heel veel misten door enkel naar die typefouten te kijken

Professor James Lupski (Baylor College of Medicine, Houston):

Ik denk dat deze ontdekking het vak van de menselijke genetica voor altijd verandert

Meer over

Nu belangrijker dan ooit: steun kwaliteitsjournalistiek.

Neem een abonnement op De Morgen


Op alle artikelen, foto's en video's op demorgen.be rust auteursrecht. Deeplinken kan, maar dan zonder dat onze content in een nieuw frame op uw website verschijnt. Graag enkel de titel van onze website en de titel van het artikel vermelden in de link. Indien u teksten, foto's of video's op een andere manier wenst over te nemen, mail dan naar info@demorgen.be.
DPG Media nv – Mediaplein 1, 2018 Antwerpen – RPR Antwerpen nr. 0432.306.234