De wedren om munt te slaan uit onze genetische code

Lang voor er een Internet-zeepbel was, en lang voor het woord biotechnologie een kwalijke smaak in de mond van investeerders achterliet, werden er al enorme kapitalen geïnvesteerd in een groep bedrijven die de Amerikaanse regering te snel af wilden zijn bij het in kaart brengen van het menselijke genoom.

Lawrence M. Fisher

Door de volgorde van de menselijke genen sneller te ontcijferen en te patenteren dan de door de overheid gefinancierde labs, zo redeneerden de investeerders, zouden die bedrijven het hele volgende tijdperk van onze gezondheidszorg kunnen domineren, en zowel van hun oprichters als van hun aandeelhouders rijke mensen maken. Ondertussen nadert de wedren om de precieze volgorde van de drie miljard letters van de menselijke genetische code te bepalen, stilaan de laatste rechte lijn, en de markten beginnen te eisen dat de genenhandelaars eindelijk met hun goederen over de brug komen. De investeerders willen niet alleen wetenschap, ze willen er een leefbaar bedrijfsmodel bovenop.

De eindoverwinnaars van deze wedren zullen een instrument van welhaast onschatbare waarde in handen krijgen: de broncode van het leven zelf. Door de volgorde te bepalen van de vier chemische bouwstenen die samen het DNA in de honderdduizend genen in het menselijke lichaam - samen het menselijke genoom - vormen, hopen wetenschappers ooit ziektes te kunnen behandelen zoals software-ingenieurs fouten in computerprogramma's herstellen: door de fouten in de code op te sporen en de code te veranderen. Als ze daarin slagen, zal de gezondheidszorg evolueren van opsporen en behandelen, meestal met toxische geneesmiddelen die niet veel meer doen dan de symptomen verdoezelen, tot voorspellen en voorkomen, met uiterst specifieke behandelingen die gericht zijn op de oorzaken van de ziekte zelf. Door de genetische oorzaken van ziektes zoals kanker en hartaandoeningen op te sporen, zal de genoomwetenschap het volgens sommige experts mogelijk maken om kinderen die vandaag geboren worden, honderdvijftig jaar te laten leven, en volgens sommigen nog langer.

"De dood is een hele reeks ziektes die voorkomen kunnen worden", zegt Dr. William Haseltine, voorzitter en directeur van Human Genome Sciences in Ockville (Maryland). Daarmee is meteen de basisfilosofie verklaard achter de industrie die Haseltine mee aan het uitvinden is. Andere genoomspecialisten hebben het minder moeilijk met die uitspraak dan met Haseltines bewering dat zijn bedrijf al sequenties van 95 procent van de menselijke genen heeft, en zo een patentenportefeuille aan het opbouwen is die van het bedrijf de poortwachter van de hele biofarmaceutische industrie zal maken.

Dergelijke beweringen hebben altijd al de ergernis gewekt van Dr. Francis S. Collins, de directeur van het Menselijke-genoomproject bij de National Institutes of Health (NIH) in Bethesda, Maryland. Voor sommige bedrijven, zegt Collins, "lijkt de financiële haalbaarheid gekoppeld aan de bewering dat ze iets unieks aan het doen zijn", terwijl de overheid de menselijke genen juist in kaart wil brengen opdat iedereen er gebruik van kan maken.

Het hele idee van patenten op de stukjes biochemische informatie die bekendstaan als genen is zelfs aanstootgevend voor veel mensen, gaande van religieuze leiders tot wetenschappers. Een van die wetenschappers is James Watson, een van de ontdekkers van het DNA. Watson nam om die reden trouwens ontslag als de eerste directeur van het Menselijke-genoomproject.

Hoewel het Amerikaanse patentenbureau regels heeft opgesteld die duidelijk moeten maken welk soort genetische ontdekkingen gepatenteerd kunnen worden, is de hele kwestie nog lang niet geregeld. De genoombedrijven hebben ondertussen al duizenden patenten aangevraagd, maar daarvan zijn er nog maar een paar honderd gepubliceerd, nog minder echt toegewezen en nog geen enkel verdedigd voor een rechtbank. Alle beweringen over een sterke patentenpositie blijven voorlopig dus onbewezen.

Maar de hele sector van het menselijke genoom draait wel om de ronkende beweringen. Vorig jaar zorgde Dr. J. Craig Venter, een voormalige onderzoeker van de NIH, voor grote opschudding door met een eigen bedrijf te beginnen. Dat bedrijf heet Celera Genomics Group en is een dochteronderneming van PE Corporation. Venter beweerde toen dat Celera het menselijk genoom volledig in kaart zou brengen tegen 2001, twee jaar eerder dan de overheidslabs.

Venters aankondiging werd indertijd met het nodige scepticisme ontvangen, maar zette Collins er wel toe aan om ook zijn streefdatum te vervroegen; hij hoopt tegen volgende lente al een 'ruwe kladversie' van het menselijke genoom te hebben, en een jaar later het volledige genoom.

Het opvoeren van de inspanningen heeft de sector van het genoomonderzoek ondertussen al grondig dooreengeschud. Sommige bedrijven zijn via fusies in andere opgegaan, andere hebben hun aandelenkoers zo diep zien vallen dat het twijfelachtig is of ze nog wel genoeg kapitaal kunnen ophalen om onafhankelijk te blijven. Bij de bedrijven die er financieel het beste voor staan, is stilaan een aantal algemene strategieën te ontwaren. Human Genome Sciences en Millennium Pharmaceuticals Inc. uit Cambridge (Massachusetts) willen geneesmiddelen gaan verkopen die ontwikkeld worden met kapitaal uit grootschalige deals met farmaceutische bedrijven. Twee andere, Incyte Pharmaceuticals Inc. uit Palo Alto (Californië) en Celera, gaan alleen data verkopen, die andere bedrijven kunnen gebruiken om potentiële (genetische) doelwitten voor geneesmiddelen mee op te sporen en er geneesmiddelen voor te ontwikkelen. De aandelen van Human Genome en Millennium zijn het afgelopen jaar de hoogte ingeschoten. Die van Incyte, ooit de marktleider in deze sector, zijn gedaald, hoofdzakelijk omdat Celera met zijn diepe zakken en zijn vergelijkbare strategie als een ernstige bedreiging wordt gezien voor het bedrijf.

"Het menselijke genoom zal met absolute zekerheid binnen twee jaar volledig in kaart zijn gebracht", zegt Dr. Eric Lander, directeur van het door de (Amerikaanse) federale overheid gefinancierde Whitehead/MIT Center for Genomic Research in Cambridge (Massachusetts) en een van de oprichters van Millennium. "Het spel is in een nieuwe fase terechtgekomen. Nu is de vraag: hoe kun je dat genoom een toegevoegde waarde geven?"

De meest voor de hand liggende manier om dat te doen, is wellicht om uit de genetische informatie nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen, maar tot nu toe is Human Genome Sciences het enige bedrijf dat dat ook al echt gedaan heeft.

In roestvrij stalen fermentatievaten worden de eiwitten aangemaakt die de eerste geneesmiddelen van HGS zullen worden. Een ervan is bedoeld om de lichaamscellen die bloed aanmaken, te beschermen tegen de toxische effecten van chemotherapie, en wordt momenteel getest bij vrouwen met borst- en baarmoederkanker. Het andere eiwit wordt getest als geneesmiddel om lichaamswonden sneller te laten genezen. Beide geneesmiddelen zitten in de tweede van drie klinische testfases die de Amerikaanse Food and Drug Administration voor alle nieuwe geneesmiddelen voorschrijft. Dat betekent dat ze ten vroegste over twee of drie jaar op de markt kunnen komen. Maar het is het derde potentiële geneesmiddel van HGS dat het duidelijkst de beloftes illustreert die het genoomonderzoek in zich draagt. Met behulp van een gen dat rechtstreeks in de getroffen lichaamsstreek wordt ingespoten, zet het het lichaam ertoe aan nieuwe bloedvaten aan te maken. Het geneesmiddel wordt getest als alternatief voor bypass-chirurgie bij de behandeling van geblokkeerde aders in het hart en de ledematen.

Toch zijn deze drie geneesmiddelen, en drie andere die HGS volgend jaar wil beginnen testen, maar het topje van de ijsberg. Volgens Haseltine heeft het bedrijf al een enorme genetische gegevensbank opgebouwd en, wat belangrijker is, op basis daarvan al talloze patenten aangevraagd. "Elk bedrijf dat genen, eiwitten of antilichamen wil gaan gebruiken als geneesmiddelen, loopt een erg grote kans om op een van onze patenten te stuiten", zegt Haseltine. Sommige industriebonzen doen Haseltines uitspraken af als reclamepraatjes, maar naarmate de patenten van HGS gepubliceerd worden, wordt ook duidelijk dat het bedrijf inderdaad een enorm arsenaal aan intellectuele eigendom aan het opbouwen is.

Toch is ook de bewegingsruimte van HGS zelf beperkt door een overeenkomst die het bedrijf in 1993 sloot met de Britse farmaceuticareus SmithKline Beecham. Voor 125 miljoen pond (tegen de huidige wisselkoers ongeveer 7,6 miljard frank, 188 miljoen euro) verwierf SmithKline Beecham de exclusieve rechten om de genetische ontdekkingen van HGS te gebruiken. Die overeenkomst loopt af in juni 2001.

Met die overeenkomst behield HGS echter wel het recht om geneesmiddelen te ontwikkelen op basis van eiwitten, die ook het snelst de ziekenhuizen binnen te loodsen zijn. Maar dergelijke geneesmiddelen brengen meer commerciële problemen met zich mee omdat ze ingespoten moeten worden, en veel patiënten willen liever geen injectie als een pilletje ook kan. Het bedrijf mag ook gentherapie ontwikkelen, maar ook dat heeft tot nu toe nog geen algemeen toepasbaar en goedgekeurd geneesmiddel opgeleverd.

Voor Haseltine zelf heeft de overeenkomst met SmithKline Beecham geen enkel belang, omdat HGS wel de ruimte behield om een grote voorsprong op te bouwen in het genoomonderzoek zelf. En als de overeenkomst afloopt, zal HGS vrij zijn om nieuwe samenwerkinsverbanden aan te gaan.

Op dit ogenblik is de onbetwiste leider op het vlak van zakelijke overeenkomsten echter Millennium, dat al meer dan 1 miljard dollar (38,2 miljard frank) bijeengeharkt heeft aan financiering van partners als Roche Holding, Eli Lilly & Co, Monsanto en Bayer AG. Die overeenkomsten slaan uitsluitend op specifieke aandoeningen (of, in het geval van Monsanto, op toepassing in landbouwproducten), zodat Millennium ook zelf geneesmiddelen kan blijven ontwikkelen. Het bedrijf heeft ook dochterondernemingen opgericht voor biotechnologische geneesmiddelen en voor diagnostische instrumenten, zoals tests om een genetische voorbestemdheid voor een bepaalde ziekte op te sporen of om te voorspellen of een patiënt gunstig zal reageren op een bepaald geneesmiddel. De vele overeenkomsten die het bedrijf al gesloten heeft, bewijzen in ieder geval wel hoe waardevol de producenten van geneesmiddelen het werk van Millennium vinden. Zo stemde Bayer er vorig jaar mee in om Millennium 460 miljoen dollar (17,6 miljard frank) gespreid over vijf jaar te betalen voor 225 zogenaamde gevalideerde genetische doelwitten, dat wil zeggen de genen plus de begeleidende biologische gegevens die aantonen dat ze een rol spelen bij ziektes zoals cardiovasculaire aandoeningen, kanker, osteoporose, pijn, leverfibrose, en virale infecties. De doelwitten die Bayer niet gebruikt om nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen, worden opnieuw eigendom van Millennium.

Millennium strekt zich uit rond Cambridge, in gehuurde bedrijfspanden die voor het grootste deel vlakbij het Massachusetts Institute of Technology liggen. In de beginperiode putte het bedrijf voordeel uit de banden met Eric Lander en het genoomcenter van MIT, maar tegenwoordig heeft Lander vooral een adviserende rol. De figuren die nu de koers van het bedrijf bepalen, zijn de chief executive, Mark Levin, een vriendelijke voormalige belegger in risicobedrijven, en zijn belangrijkste onderhandelaar en chief business officer, Steven Holtzman, een Rhodes Scholar met een diploma filosofie op zak.

Levin waagt zich zelden aan grote ronkende uitspraken, maar hij is wel een groot bedrijf aan het uitbouwen. Daarbij kan hij teren op zijn ervaringen bij Genentech, een van de pioniers van de biotechnologie, waar hij in het midden van de jaren tachtig werkte.

Algemeen wordt verwacht dat Roche later dit jaar de toestemming zal vragen om een geneesmiddel tegen zwaarlijvigheid te beginnen testen op basis van een genetische target die Millennium identificeerde. Becton Dickinson, een ander farmaceutisch bedrijf uit Franklin Lakes (New Jersey), zal binnenkort een melanoomtest aanbieden die gebaseerd is op technologie van Milleniums afdeling voor diagnostische geneeskunde.

Maar ondanks de enorme wetenschappelijke en technologische kennis die het bedrijf heeft opgebouwd, heeft Millennium zelf geen enkel eigen geneesmiddel in een klinische testfase. "We zijn nu nog vooral bezig met genen en doelwitten", zegt Levin, "maar tegen het einde van dit jaar en in het begin van volgend jaar zul je ons echter bijkomende overnames zien doen, en die overnames zullen het ons mogelijk om de stap te zetten naar klinisch onderzoek."

Als Millennium en Human Genome de nieuwe Genentech en Amgen willen worden, dan hebben Incyte en Celera een ander rolmodel voor ogen: Bloomberg. Net zoals Bloomberg informatie over de effectenbeurzen verkoopt maar zelf geen effectenmakelaar is, verkopen deze bedrijven gegevensbanken met genetische informatie aan farmaceutische bedrijven zonder zelf geneesmiddelen te ontwikkelen.

Incyte is gevestigd in het Californische Palo Alto, diep in Silicon Valley, en het is geen toeval dat het hart van het bedrijf een enorme, door glas omgeven zaal vol krachtige computers is. "Uiteindelijk draait het allemaal om informatie", zegt Randy Scott, directeur van het bedrijf. "We zijn allemaal bezig de wet van Moore op de biologie toe te passen", zegt hij, verwijzend naar de vaststelling dat de kracht van computerprocessoren om de achttien maanden verdubbelt. De toepassing van die exponentiële groei in het genoomonderzoek moet een vergelijkbare winst opleveren voor de zoektocht naar nieuwe geneesmiddelen, aldus Scott.

Tot voor kort was Incyte vrij uniek onder de genoombedrijven omdat het winstgevend was. In de plaats van grote financieringsovereenkomsten te tekenen voor de ontwikkeling van eigen geneesmiddelen, verkocht Incyte abonnementen op Lifeseq, de genetische gegevensbank van het bedrijf. Het bedrijf had ongeveer 25 abonnees, waaronder de meeste grote farmaceutica- en biotechbedrijven, en Incyte zag zijn inkomsten gestaag groeien zonder zelf enorme investeringen te moeten doen in de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Maar toen vorig jaar Celera werd opgericht - met zakken vol geld en helemaal niet gehaast om winst te gaan maken - werd Incyte in het nauw gedreven. Terwijl Incytes gegevensbank stukjes genen bevat die een indicatie van het volledige gen geven, zei Celera dat het op korte termijn hele genomen zou gaan aanbieden tegen een concurrentiële prijs. Terzelfder tijd bracht het Menselijke-genoomproject van de overheid, dat ondertussen op kruissnelheid was gekomen, ook duizenden genen in het publieke domein, en bedrijven zoals Pangea Systems uit Oakland (Californië) leverden de software om die gegevens te analyseren tegen een fractie van het abonnementsgeld voor Lifeseq.

Incyte dreigde dus verpletterd te worden, maar het management van het bedrijf haastte zich om zijn product verder te verbeteren, er gegevens uit de overheidsbestanden aan toe te voegen, de prijs te verlagen en nieuwe gegevensbestanden aan te bieden. Dat kostte allemaal echter handenvol geld, en toen het bedrijf opnieuw verlies begon te maken, trokken de investeerders zich bij bosjes terug, waardoor de aandelenkoers halveerde.

"We krijgen nu al een hele tijd het verhaal te horen dat Lifeseq dood is en dat alles nu in het publieke domein zit, en op de duur zijn we het misschien zelf beginnen geloven", zegt Roy Whitfield, de voorzitter en CEO van Incyte. "Maar het is gewoon niet waar. Geen enkele klant heeft nagelaten zijn abonnement te vernieuwen", aldus Whitfield, die voorspelt dat de winst - en de investeerders - in de tweede helft van volgend jaar opnieuw op de afspraak zullen zijn.

Celera is de kaper op de kust in de genoommarkt, of wil dat althans zijn. Het bedrijf wil het volledige menselijke genoom in kaart brengen en de gegevens net als Incyte aan abonnees aanbieden. Andere interessante genomen - zoals dat van de fruitvlieg die in zoveel experimenten gebruikt wordt, zullen op dezelfde manier aangeboden worden. Critici zeggen dat Celera's overhaaste menselijke genoom vol gaten en fouten zal zitten, maar het bedrijf heeft ondertussen wel al drie klanten van formaat binnengehaald: Novartis, Amgen en Pharmacia & Upjohn.

Als zusje van PE Biosystems Group, een ander onderdeel van PE Corp., kreeg Celera als eerste toegang tot de nieuwste machines van PE Biosystems om de volgorde van genen te bepalen. Het grootste genoomcentrum van de overheid, Landers lab bij MIT, heeft 120 dergelijke machines, en de meeste genoombedrijven hebben er maar een paar. Door de kracht van die machines te combineren met een heel leger robots en een enorme rekenkracht, wordt het haalbaar en zelfs rendabel om hele genomen in kaart te brengen, zegt Venter.

De bedoeling is dat abonnees Celera zullen betalen voor gedeeltelijke genetische informatie naarmate die beschikbaar wordt, net zoals abonnees nu Incyte betalen. Het verschil is wel dat Celera uiteindelijk volledige genomen van talloze organismen zal aanbieden. Bedrijven kunnen die informatie gebruiken zonder royalties te betalen, behalve als het om een genensequentie gaat die door Celera gepatenteerd werd. Venter verwacht uiteindelijk op verschillende manieren inkomsten te kunnen genereren: uit abonnementsgelden, uit royalties op de verkoop van geneesmiddelen, en zelfs van individuele onderzoekers die betalen om de website van Celera te gebruiken.

Ondanks alle geruchten dat Celera of HGS een Microsoft-achtige dominantie over biologische informatie zouden verwerven, zijn er ook talloze kleinere bedrijven die een graantje van het succes van de sector willen meepikken. Hun nog voortdurend toenemende aantal wijst er in ieder geval op dat genoomonderzoek nog een hele tijd een bloeiende sector zal blijven.

"De huidige inspanningen zijn een beetje als het samenstellen van de periodieke tabel uit de scheikunde", zegt Dr. Collins, de directeur van het genoomproject van de overheid. "Maar het genoomonderzoek wordt pas echt uitdagend - én leuk én lonend - als we die periodieke tabel in handen hebben en kunnen gaan uitvissen hoe ze precies werkt. Dat zal nog tientallen jaren onderzoeksgebied blijven waar we eigenlijk maar weinig van afweten."

© The New York Times Vertaling: Wim Coessens

Haseltine van HGS: 'Elk bedrijf dat genen, eiwitten of antilichamen wil gaan gebruiken als geneesmiddelen, loopt een erg grote kans om op een van onze patenten te stuiten'