Zaterdag 26/09/2020

De stof van de jeugd

Het enzym telomerase verlengt de levensduur van cellen aanzienlijk, zo werd vorige week bekend. Dat betekent niet dat ouderdom is uitgebannen en genezing van kanker eenvoudig wordt. Maar van belang is de ontdekking wel.

'De bron van de eeuwige jeugd' is het al genoemd. Vorige week publiceerden Amerikaanse onderzoekers het bewijs dat het enzym telomerase de levensduur van lichaamscellen bepaalt. Cellen waarin als experiment het gen voor telomerase is ingebracht en aan het werk gezet, blijven zich delen en delen, tot ver voorbij de grens waar niet gemanipuleerde cellen allang het loodje zouden hebben gelegd.

Kan telomerase daarmee terecht als het onsterfelijkheidsenzym worden betiteld? De onderzoekers zelf zijn behoedzaam. "Wij zeggen niet dat mensen hierdoor langer zullen leven. Hooguit zullen ze een langere tijd in goede gezondheid doorbrengen", aldus een van de onderzoekers, de telomerasespecialist prof. dr. Jerry Shay van de universiteit van Texas in Dallas, vorige week.

Maar daarvoor is nog een lange weg te gaan. De onderzoekers van de universiteit van Texas en van het biotechnologische bedrijf Geron in Menlo Park (Californië) onderstrepen in hun artikel in Science van 16 januari vooral het experimentele belang van hun onderzoek.

Het manipuleren van telomerase maakt het allereerst mogelijk in het laboratorium normale cellijnen te onderhouden voor allerlei biologische en medische experimenten, zonder met de gebruikelijke kankercellen te moeten werken. Lang levende cellen zouden ook ingezet kunnen worden voor de productie van eiwitten of enzymen voor medische toepassingen, en voor celtransplantaties of voor gentherapie.

Toch zit er ook een fraaie theoretische kant aan hun experimenten. De proeven vormen immers het sluitstuk van een al elf jaar lopend wetenschappelijk debat over wat nu precies bepaalt dat cellen op een bepaald moment ophouden met zich te delen, verouderen en ten slotte afsterven.

In 1986 opperde onderzoeker Howard Cooke van de Medical Research Council in Edinburgh (Schotland) dat de levensduur van cellen afhankelijk is van het intact blijven van het erfelijk materiaal (DNA) in de kern. Als een cel zich wil delen, moeten de chromosomen, de dragers van de genetische informatie, eerst verdubbeld worden. Elk chromosomenpaar splitst zich daartoe in twee helften en voor iedere helft wordt een nieuwe tegenhanger aangemaakt, alvorens de cel daadwerkelijk tot deling overgaat. Bij dat ingewikkelde proces kan er echter van alles misgaan: chromosoomhelften kunnen afbrokkelen, doormidden breken of aan elkaar gaan plakken.

Maar de cel heeft zich daartegen gewapend. Eind jaren dertig, toen de structuur van het DNA nog niet eens bekend was, opperde de Amerikaanse geneticus en latere Nobelprijswinnaar Herman Muller al dat de uiteinden van de chromosomen een essentiële functie hebben voor het voortbestaan van de cel. Ze beschermen het chromosoom bij deling tegen afbrokkelen en uiteenvallen. Muller bedacht ook de naam voor deze uiteinden: telomeren, van het Grieks voor telos (ver) en meros (deel).

In dezelfde jaren vond de Amerikaanse genetica Barbara McClintock, onafhankelijk van Muller, dat de telomeren verhinderen dat de chromosomen tijdens de celdeling aan elkaar gaan kleven of van structuur veranderen. Professer Shay vergelijkt de telomeren in dit verband graag met het plastic omhulsel van het uiteinde van een schoenveter, dat bedoeld is om rafelen van de veter te voorkomen.

In de jaren vijftig werd door Watson en Crick de structuur van het DNA opgehelderd en in de jaren zestig werd de genetische code daarin voor de aanmaak van eiwitten volledig bekend. Weer een decennium later ontdekte Watson dat de telomeren een bijzonder obstakel vormen bij de DNA-vermenigvuldiging die aan de celdeling voorafgaat.

Het enzym DNA-polymerase, dat het eigenlijke vermenigvuldigingswerk uitvoert, weet niet goed raad met de reeks van repeterende DNA-fragmenten waaruit de telomeren zijn opgebouwd. Het gevolg is dat dat laatste eindje niet wordt vermenigvuldigd, waardoor de telomeer bij iedere celdeling een stukje korter wordt. Naar schatting verdwijnen er bij elke deling vijftig tot tweehonderd DNA-bouwstenen, en op een bepaald moment, na vijftig tot zeventig celdelingen, zijn de telomeren zo kort geworden dat ze de chromosomen niet langer tegen afbrokkelen of andere structurele veranderingen beschermen. De cel kan zich niet langer delen, komt definitief in de rustfase, veroudert langzaam en sterft ten slotte af.

Maar er zijn ook cellen, zoals de zaadcellen en stamcellen in het beenmerg waaruit alle bloedcellen voortkomen, die zich veel vaker dan vijftig of zeventig keer delen. De vraag rees op welke wijze deze cellen het afbrokkelen van hun telomeren tegengaan.

Midden jaren tachtig werd ontdekt hoe die cellen dat voor elkaar krijgen. Ze beschikken over een speciaal enzym, telomerase, dat in staat is nieuwe DNA-fragmenten aan de langzaam afkalvende telomeren toe te voegen. Het eindresultaat is dat na het kopiëren de nieuwe telomeer even lang is als de oorspronkelijke.

Het telomerase-enzym werd eerst ontdekt in een eencellig organisme, maar in 1989 ook in menselijke cellen - om precies te zijn in kankercellen. Intussen is duidelijk dat ieder organisme met celkernen over een gen voor telomerase beschik en heeft men het volledige gen geïsoleerd.

Het moleculair-biologisch onderzoek naar telomeren en telomerase heeft verschillende dingen duidelijk gemaakt. De telomeren fungeren als een soort 'klok' die de levensduur van een cel bepaalt. Aan de lengte van de telomeren valt af te lezen hoe vaak een cel zich al gedeeld heeft en hoe lang hij nog heeft te gaan. Het bevestigt de hypothese van de Schotse onderzoeker Cooke dat de telomeerlengte bepalend is voor de levensduur van de cel. En het laat de veronderstelling toe dat het proces van telomeerverkorting één van de mechanismen is waarmee cellen zich beschermen tegen ontsporingen, zoals kanker.

Omdat het telomerase-enzym telomeren kan verlengen, verlengt het automatisch de levensduur van de cellen waarin het aanwezig is. In cellen die zich heel vaak moeten delen, zoals zaadcellen, beenmergstamcellen of de cellen in de wand van de darmen of de bloedvaten, moet telomerase geproduceerd worden om het celdelingsproces aan de gang te houden.

Maar ook kankercellen profiteren van telomerase. Hoewel de telomeren in kankercellen veel korter zijn dan in normale, gezonde cellen - teken dat ze zich al vaak hebben gedeeld - kunnen ze doorgaan met zich te vermenigvuldigen doordat het telomerasegen 'aangeschakeld' staat.

"Waarom in kankercellen het telomerasegen aangeschakeld staat, is nog onbekend", zegt prof. dr. Piet Borst van het Nederlands Kankerinstituut. "Het experiment dat nu in Science is gepubliceerd, geeft daar ook geen uitsluitsel over. Maar het is wel duidelijk dat kankercellen niet tot grote tumoren kunnen uitgroeien als ze niet over telomerase zouden beschikken."

Spannende vraag is nu of blokkering van het telomerase-enzym een manier kan zijn om kanker te bestrijden. Borst: "Dat is zeker denkbaar. Het is een enzym met een unieke structuur, dat in de meeste lichaamscellen niet aanwezig is. Theoretisch is het dus mogelijk stoffen te ontwikkelen die de werking van het enzym remmen zonder ook normale, gezonde cellen aan te tasten. Maar de farmaceutische industrie weet als geen ander dat een mooi doelwit voor een medicijn niet per definitie een bruikbaar geneesmiddel oplevert."

Daarbij komt dat stoffen die telomerase zouden kunnen remmen, voor kankerpatiënten pas op langere termijn zullen werken. "Cellen kunnen zich heel lang delen voordat ze telomerase nodig hebben om daarmee door te gaan", zegt Borst. "Toediening van telomeraseremmende middelen zal dus pas effect hebben op het moment dat de ontspoorde kankercel behoefte heeft aan het enzym.

"Ik verwacht daarom dat zulke stoffen vooral toepassing zullen vinden als nevenbehandeling bij kanker. De meeste tumoren zijn goed behandelbaar door opereren en/of bestralen. Het grootste probleem vormen de uitzaaiingen van de behandelde tumor, die na verloop van jaren opnieuw kanker veroorzaken. Het is denkbaar dat de gelijktijdige toediening van telomeraseremmende middelen de uitgezaaide tumoren in hun verdere groei belemmert en dat de kanker daardoor niet terugkeert."

Omdat het telomerase-enzym structurele overeenkomsten vertoont met een enzym in het aids-virus (HIV), het reverse transcriptase, dat een sleutelrol speelt in de vermenigvuldiging van HIV, is het daarnaast ook denkbaar AZT-achtige verbindingen tegen telomerase in te zetten. Borst: "Laat men echter geen gouden bergen beloven, en laten we er geen wonderen van verwachten. Maar het is een interessante mogelijkheid."

Gerbrand Feenstra

© de Volkskrant / De Morgen

Een spannende vraag is of blokkering van het telomerase-enzym een manier kan zijn om kanker te bestrijden

Meer over

Nu belangrijker dan ooit: steun kwaliteitsjournalistiek.

Neem een abonnement op De Morgen


Op alle artikelen, foto's en video's op demorgen.be rust auteursrecht. Deeplinken kan, maar dan zonder dat onze content in een nieuw frame op uw website verschijnt. Graag enkel de titel van onze website en de titel van het artikel vermelden in de link. Indien u teksten, foto's of video's op een andere manier wenst over te nemen, mail dan naar info@demorgen.be.
DPG Media nv – Mediaplein 1, 2018 Antwerpen – RPR Antwerpen nr. 0432.306.234