Maandag 23/05/2022

Creatief met konijnen

Biotechbedrijf Pharming is Nederlands. Maar een van zijn grootste aandeelhouders is Belgisch, de zwaarste investering wordt in België gedaan en het belangrijkste product zal ook uit ons land komen. Redenen genoeg om Pharming eens van naderbij te bekijken.

Ruben Mooijman

Gerard van Beynum, vice-president van Pharming, draagt een opmerkelijke stropdas. Op het eerste gezicht is het een neutrale, gedistingeerde das. Maar wie beter kijkt, ziet dat in het gestreepte patroon kleine koetjes en konijntjes zijn verwerkt. "Jazeker", bevestigt Van Beynum, "een Pharming-das."

Koeien en konijnen: dat zijn de dieren waarmee Pharming regelmatig in het nieuws komt. Dat die dieren op zoveel aandacht kunnen rekenen, komt doordat ze veel gevallen transgeen zijn: aan hun DNA is een mens-identiek gen toegevoegd. Stier Herman, het eerste transgene dier dat op de Pharming-boerderij in het Nederlandse Polsbroek het levenslicht zag, heeft inmiddels een mythische status gekregen. Daaraan heeft het Nederlandse parlement niet weinig bijgedragen: het debatteerde zowel over zijn geboorte, zijn vaderschap als zijn dood, die uiteindelijk niet doorging. Inmiddels staan er al meer dan tien transgene koeien op de Pharming-boerderij, maar het bedrijf blijft het nieuws halen. Dat gebeurde eind 1996 met de vooralsnog naamloze transgene konijnen die in de Pharming-vestiging in Geel worden gemolken en die het inmiddels al tot Schalkse Ruiters-vedetten hebben geschopt. En vorige week gebeurde het nog met Holly en Belle, de twee kalfjes wier namen zijn afgeleid van respectievelijk Holland en België.

Pharming wil in de toekomst met de genetisch gemanipuleerde dieren geneesmiddelen gaan produceren. Die geneesmiddelen worden gemaakt van de melk van transgene dieren. De inplanting van een mens-identiek gen in de DNA-structuur van de beesten zorgt ervoor dat de melk menselijke eiwitten bevat, waarmee bepaalde ziektes voorkomen en bestreden kunnen worden.

Pharming is, net zoals Belgische soortgenoten als Plant Genetic Systems en Innogenetics, ontstaan vanuit een universiteit. De Leidse hoogleraar én boerenzoon Herman de Boer besloot in 1988, na een verblijf bij het Amerikaanse GenenTech, een eigen bedrijf op te richten. De kennis die op de universiteit van Leiden aanwezig was, gecombineerd met de know-how die De Boer uit de Verenigde Staten meenam, vormde de basis voor zijn bedrijf, dat toen nog Gene Pharming heette. De Boers basisidee was dat door de ontrafeling van het zogenaamde menselijke genoom (de DNA-structuur) lichamelijke functies en ziektebeelden met bepaalde eiwitten gelinkt kunnen worden. Wanneer zo'n link ontdekt wordt, is het nodig om het bewuste eiwit in grote aantallen en op een goedkope manier te produceren. De Boer concludeerde, zijn agrarische afkomst indachtig, dat de koe een machtige eiwitproducent is. In de 8.000 liter melk die een koe jaarlijks produceert, zit wel 500 kilogram eiwit. Bovendien is een koe relatief gemakkelijk te vermenigvuldigen. De Boer zag zich echter geconfronteerd met één groot probleem: koeien produceren geen menselijke eiwitten die met menselijke ziektebeelden worden gelinkt. Genetische modificatie bood een oplossing voor dat probleem. Overbrenging van een stukje menselijk DNA op het genetisch materiaal van de koe zou het beest een extra eigenschap geven: de melk bevat ook menselijk eiwit.

De Boer schraapte via zijn Amerikaanse connecties een paar miljoen bij elkaar om zijn ideetje gestalte te geven. Ook verschillende venture capital-fondsen in de VS en in Nederland zagen brood in De Boers ideeën. Maar die stelden wel vast dat het Amerikaanse GenPharm International met min of meer dezelfde activiteit bezig was. Op aandrang van de investeerders voegden beide bedrijven hun activiteiten samen en werd het toenmalige Gene Pharming Europe een dochter van GenPharm International. De transgene stier Herman vormde in 1990 het eerste wapenfeit van de jonge onderneming. Het was meteen een wereldprimeur.

In 1995 bleek echter dat de synergie tussen beide bedrijven minder groot was dan verhoopt. Bovendien raakte GenPharm International verzeild in een ernstig conflict over octrooien. Gene Pharming maakte zich los van de Amerikaanse moeder en ging voortaan door het leven als Pharming. In hetzelfde jaar maakte de twee jaar eerder aangetreden president George Hersbach het bedrijf los van de Leidse universiteit en sprokkelde hij nog 20 miljoen gulden (360 miljoen frank) bij investeerders bijeen. Vlak daarna nam Pharming een Fins bedrijf over dat genetisch gemanipuleerde runderen fokte en dat nu een Pharming-filiaal is.

Stier Herman kreeg intussen gezelschap van de eveneens transgene Ike, Max, Julius en Pedro, die intussen ook moeder dan wel vader geworden zijn. De transgene kudde van Pharming is nu ongeveer vijftien dieren groot. Onlangs heeft Pharming in het Nederlandse Varseveld een station voor kunstmatige inseminatie gekocht. "Dat wordt het eerste transgene KI-station ter wereld," zegt Van Beynum trots. De kudde zal daarmee nog sneller kunnen aangroeien.

Al die runderen produceren melk dat het menselijke eiwit lactoferrine bevat. Daarmee kunnen infectieziekten in het maagdarmkanaal worden voorkomen en genezen. De klinische tests moeten binnenkort beginnen, maar het zal nog zeker tot 2002 duren voordat een geneesmiddel op de markt gebracht kan worden.

Pharming heeft echter nog andere troeven. Het bedrijf werkt aan de ontwikkeling van nog een achttal andere menselijke eiwitten. Die moeten onder meer leiden tot de productie van geneesmiddelen tegen reuma en tegen infecties in het hart- en bloedvatensysteem. Ook is Pharming doende met de ontwikkeling van een aantal bloedeiwitten ten behoeve van hemofiliepatiënten. Hiervoor werkt Pharming samen met het Amerikaanse Rode Kruis dat onlangs een participatie van vijf procent nam in het Leidse bedrijf.

Het toekomstige succesproduct van Pharming lijkt echter een eiwit te worden waarmee een geneesmiddel tegen de zogenaamde ziekte van Pompe kan worden gemaakt. Deze weinig voorkomende maar ongeneeslijke spierziekte kan de hartspier aantasten en daardoor tot de dood leiden. Pharming heeft ervoor gekozen het eiwit niet uit koemelk te halen, maar uit konijnenmelk. "Konijnen planten zich sneller voort," legt Van Beynum uit. "Tussen de aanpassing van het genetische materiaal en de eerste melk ligt bij een koe een periode van drie jaar. Bij konijnen is dat maar zeven maanden." Bovendien zijn er niet zoveel Pompe-patiënten, zodat er maar een beperkte hoeveelheid eiwit nodig is. De melkproductie van enkele honderden konijnen kan volstaan.

Van Beynum: "Het melken van konijnen vraagt natuurlijk enige vindingrijkheid. Maar we besloten dat het het proberen waard was. Door wat rondbellen kwamen we er achter dat men op verschillende plaatsen ter wereld bezig was met het genetisch modificeren van konijnen. Universiteiten in Polen, Parijs en de Verenigde Staten konden ons transgene Pompe-konijnen leveren. Toen was de vraag: waar heeft men verstand van het verzorgen en melken van konijnen? Via de GIMV, een van onze aandeelhouders, kwamen we bij het VITO in Mol terecht. Toen bleek dat er in Geel een technologisch park en een technologiehuis beschikbaar waren, hoefden we niet lang te twijfelen. Onze proeffabriek in Geel is een maand geleden gaan draaien en we zijn druk bezig een nieuwe fabriek te bouwen. Die moet dit jaar klaar zijn en volgend jaar gaan produceren."

Pharming investeert in totaal 30 miljoen gulden (540 miljoen frank) in de fabriek. Het is de grootste investering die Pharming ooit gedaan heeft. "Je kan zeggen dat de konijnen de koeien hebben ingehaald," zegt Van Beynum. Dankzij de snelle vermenigvuldiging bij konijnen kan het geneesmiddel waarschijnlijk eind volgend jaar al op de markt gebracht worden. De periode voor het geregistreerd krijgen van het Pompe-geneesmiddel is kort. Bovendien gaat het om een zeldzame ziekte die van een speciale marktbescherming kan genieten, de zogenaamde orphan drug designation.

De voorspoedige ontwikkeling van het Pompe-geneesmiddel betekent ook dat Pharming volgend jaar waarschijnlijk voor het eerst behoorlijk wat inkomsten zal kunnen tegemoetzien. Het medicijn moet voor een omzet van ettelijke honderden miljoenen guldens (miljarden frank) zorgen. In theorie zou Pharming in 2001, dertien jaar na de oprichting, break-even kunnen draaien. Of dat ook zal gebeuren valt nog te bezien, want de andere projecten van Pharming vergen ook dan nog veel investeringen.

Tot nu toe werden er vele miljoenen guldens in Pharming gepompt. In 1996 bijvoorbeeld (de cijfers over 1997 zijn nog niet beschikbaar) waren de uitgaven drie maal zo groot als de inkomsten, wat resulteerde in een nettoverlies van 9,2 miljoen gulden (166 miljoen frank). Het groepskapitaal bedroeg eind 1996 22,6 miljoen gulden (407 miljoen frank), maar is intussen alweer verhoogd.

Sinds Pharming zich losmaakte van de Amerikaanse moeder GenPharm International behoort ook de Gewestelijke Investeringsmaatschappij Vlaanderen (GIMV) tot de geldschieters. Bij bijna elke kapitaalsverhoging was de GIMV van de partij. In totaal werd er 225 miljoen frank in Pharming geïnvesteerd, waarmee de GIMV een participatie van ongeveer tien procent heeft verworven. Samen met de Amerikaanse Collagen Corporation is de GIMV nu de grootste aandeelhouder van Pharming. Andere belangrijke participaties komen van het Amerikaanse Rode Kruis, het Nederlandse Atlas Venture, het Britse Abingworth Management en het Finse Sitra. Ook het Belgische investeringsfonds Euroventures is in het kapitaal aanwezig. Bij de meest recente kapitaalsverhoging trad ook de Nederlandse Participatiemaatschappij toe. Van Beynum: "Daaraan zie je dat het aandeelhouderschap aan het verschuiven is van venture capital-fondsen naar echte institutionele beleggers."

Het aandeelhouderschap is erg versnipperd, met in totaal een kleine 80 aandeelhouders. Daaronder het overgrote deel van de personeelsleden, die samen zo'n 10 tot 12 procent bezitten, maar ook heel wat particuliere investeerders.

Pharming gaat dit jaar nog naar de beurs. Mogelijk vindt de introductie zelfs nog voor de zomer plaats. Het bedrijf hoopt 50 tot 100 miljoen gulden (900 tot 1.800 miljoen frank) op te halen. Dat geld is nodig om de kostbare klinische tests te bekostigen die voor de komende jaren op het programma staan. Het is onvermijdelijk dat een aantal aandeelhouders van de beursgang gebruik maken om hun investering te gelde te maken, geeft Van Beynum toe. Zij zullen hun aandelen verkopen. Maar hij denkt dat het maar om een beperkte groep zal gaan. "Het overgrote deel zal blijven zitten."

Voor de GIMV is nu al duidelijk dat de Pharming-investeringen zullen renderen. Bij de laatste onderhandse plaatsing werd Pharming gewaardeerd op ongeveer 200 miljoen gulden (3,6 miljard frank). De GIMV-participatie was toen dus al 360 miljoen waard. Vrijwel niemand twijfelt eraan dat de waarde van de Pharming-aandelen na de beursgang nog zal stijgen.

Pharming heeft de Union Bank of Switzerland (UBS) en MeesPierson aangewezen als co-lead-managers voor de beursgang. Waar het bedrijf genoteerd zal worden, staat nog niet vast. Van het oorspronkelijke lijstje van vier beurzen is er één afgevallen: Londen. Van Beynum: "Het gaat nu tussen Amsterdam en/of Nasdaq en/of Easdaq." Dat Pharming heel graag aan het Amsterdamse Beursplein zou worden genoteerd, is duidelijk. "We zijn een Nederlands bedrijf," zegt Van Beynum. "Een notering daar ligt dus voor de hand. En voor de beurs van Amsterdam zou Pharming een mooie gelegenheid zijn om Amerikaanse investeerders te lokken."

Er is evenwel één probleem: volgens de beursreglementen verwelkomt Amsterdam Exchanges alleen bedrijven die minstens een jaar winst hebben gemaakt. En dat heeft Pharming nog niet gedaan. Het alternatief voor groeibedrijven, de Nieuwe Markt, wijst het bedrijf af. "De vraag is of de regels dit keer niet wat soepel gehanteerd kunnen worden om ons tegemoet te komen," zegt Van Beynum. "Easdaq trekt in elk geval nu al aan onze mouw".

Vorige week vrijdag stelde Pharming aan de pers trots de kalfjes Belle en Holly voor, die door middel van Luikse kerntransplantatietechniek gekloond werden (zie kader). Over het feestelijke karakter van de dag schoof echter een schaduw toen bleek dat het Nederlandse ministerie van landbouw verdere kloonexperimenten op runderen niet zou toestaan. Voor Pharming is die techniek echter onontbeerlijk, want andere methoden om genetisch gemodificeerde dieren te verkrijgen zijn te omslachtig en traag. Nederland is het enige land dat het klonen van koeien verbiedt. Volgens Van Beynum staat al min of meer vast dat de celkerntransplantaties voortaan in het Amerikaanse Wisconsin zullen worden uitgevoerd. Daar is het Amerikaanse bedrijf Infigen gevestigd, dat zijn kerntransplantatie-experimenten een jaar geleden zag resulteren in Gene, een gekloonde maar niet transgene stier. Pharming sloot een alliantie met Infigen en nam meteen ook een participatie die recht gaf op een plaats in de raad van bestuur. De samenwerking met Infigen betekent wel dat Pharming de know how van de Luikse universiteit waarschijnlijk niet meer nodig heeft. De band tussen Leiden en Luik wordt wellicht doorgeknipt. Maar die tussen Leiden en Geel is sterker dan ooit.

Meer over

Nu belangrijker dan ooit: steun kwaliteitsjournalistiek.

Neem een abonnement op De Morgen


Op alle artikelen, foto's en video's op demorgen.be rust auteursrecht. Deeplinken kan, maar dan zonder dat onze content in een nieuw frame op uw website verschijnt. Graag enkel de titel van onze website en de titel van het artikel vermelden in de link. Indien u teksten, foto's of video's op een andere manier wenst over te nemen, mail dan naar info@demorgen.be.
DPG Media nv – Mediaplein 1, 2018 Antwerpen – RPR Antwerpen nr. 0432.306.234