Maandag 28/11/2022

AchtergrondWetenschap

Felle strijd in alzheimeronderzoek: maakt het volwassen brein nu wel of niet nieuwe hersencellen?

null Beeld Getty Images/Science Photo Libra
Beeld Getty Images/Science Photo Libra

Kan het volwassen brein nog nieuwe hersencellen aanmaken? Het academische debat over die vraag loopt hoog op. Het antwoord is dan ook van belang voor de behandeling van alzheimer.

Ronald Veldhuizen

“Zal ik nog even doorgaan?” vraagt de labassistent, terwijl hij plakjes snijdt van het brein van een 19-jarige jongen. Het komt niet vaak voor dat gezonde mensen van die leeftijd komen te overlijden én hun hersenen aan de wetenschap doneren.

Neurobioloog Shawn Sorrells van de universiteit van Pittsburgh weet daarom: dit is een buitenkans. Sorrells zoekt naar gebieden waarin jonge hersencellen ontspruiten in het volwassen brein. Hij verwacht die te vinden, net als talloze andere onderzoeksgroepen die hem de afgelopen twintig jaar voorgingen. Alleen: de pasgeboren hersencellen zijn nergens te bekennen, vertelt hij per videoverbinding.

Opvallend, want de aanmaak van nieuwe hersencellen bij volwassenen leek jarenlang een zekerheid in de neurowetenschappen. Honderden studies gaan over deze zogeheten adulte neurogenese, die vooral plaatsvindt in het hersengebied dat de hippocampus heet. Het zou nodig zijn om herinneringen aan te maken, en onderzoekers hopen er ooit ziekten zoals alzheimer mee te voorkomen of zelfs te genezen. Maar sinds Sorrells’ conclusies in 2018 ligt het hele verhaal onder vuur: kunnen volwassenen überhaupt nog nieuwe hersencellen aanmaken?

Dat is nogal wat, even het fundament onder een florerend wetenschapsveld wegtrekken. “Er staan reputaties op het spel, dus de inzet is hoog”, zegt Jos Prickaerts, hoogleraar neuropsychofarmacologie aan de Universiteit Maastricht. Hij heeft zelf aan neurogenese gewerkt voor nieuwe geneesmiddelen en volgt de discussie nu vanaf de zijlijn. “Het begint wel wat op een soap te lijken. Als de een iets publiceert, weet je zeker dat er een commentaar van iemand met een tegenovergesteld standpunt op gaat komen.”

“We waren verrast dat deze ene vondst al het eerdere werk ineens onderuit zou halen”, zegt Paul Lucassen, hoogleraar breinplasticiteit aan de Universiteit van Amsterdam. Hij doet zelf al jaren onderzoek naar pasgeboren hersencellen in de hippocampus van muizen- en mensenhersenen.

Dogma

De discussie is voor sommige onderzoekers een reden om te waarschuwen voor al te enthousiaste conclusies over het verjongen van het brein. “Misleidend”, noemt hoogleraar neurobiologie en hippocampus-kenner Pasko Rakic van Yale University de vele studies naar hersencelaanmaak bij volwassenen, begin dit jaar in een opiniestuk in Molecular Psychiatry.

Rakic waarschuwt vooral artsen om patiënten van hersenziekten te behoeden voor valse hoop. Dat doet ook patiëntenvereniging Alzheimer Nederland, dat bijvoorbeeld vorig jaar een bericht van dagblad Trouw nuanceerde over hoe appels eten de aanmaak van nieuwe hersencellen zou bevorderen – een voorbarige conclusie.

“Neurogenese is bere-interessant en bestaat zeker”, zegt Elly Hol, hoogleraar gliabiologie van hersenziekten aan het UMC Utrecht, die celgroei in het brein onderzoekt. “Maar in hoeverre het belangrijk is bij volwassenen, laat staan dat er binnenkort een behandeling van te maken valt, daar moet je denk ik voorzichtig mee zijn.”

Nieuwe zenuwcellen moeten niet alleen groeien, maar ook een plek veroveren in het bestaande netwerk van hersencellen. Beeld DM
Nieuwe zenuwcellen moeten niet alleen groeien, maar ook een plek veroveren in het bestaande netwerk van hersencellen.Beeld DM

Het idee om neurogenese te onderzoeken explodeerde zo’n beetje halverwege de jaren negentig. Toen bevestigden wetenschappers op meerdere manieren dat volwassen muizen wel degelijk spiksplinternieuwe hersencellen aanmaken, die zich vervolgens in het reukorgaan en in de hippocampus nestelen.

Destijds was dát juist een verrassing, omdat neurowetenschappers er al bijna een eeuw van uitgingen dat een volgroeid brein geen nieuwe cellen meer kon aanmaken. Het oude dogma stond ineens op zijn kop. Sindsdien hebben onderzoekers stevige tekenen van pasgeboren hersencellen gevonden bij onder meer ratten, schapen, apen en, jawel, ook mensen.

Bij al dat onderzoek zit ook een addertje onder het gras: het is gebaseerd op hersenweefsel van overleden mensen en proefdieren. “Je kunt daarin niet direct zien of ergens nieuwe hersencellen worden geboren”, zegt Pickaerts. Daarom kijken onderzoekers vooral naar andere tekenen waarmee pasgeboren hersencellen, ook na de dood, hun aanwezigheid zouden kunnen verraden.

Bij proefdieren lukt dat goed en neurogenese is zelfs bij volwassen muizen aangetoond, maar bij mensen ligt dat lastiger. Pickaerts: “Het meningsverschil gaat erg over welke van de methoden nu echt wijzen op het ontstaan van nieuwe hersencellen bij volwassenen.”

Gevoelig

Een voorbeeld. Bij muizen en embryo’s is het zo dat piepjonge hersencellen, van hoogstens een paar weken oud, aan de wandel gaan vanuit hun kraamkamer naar hun toekomstige werkplek in het brein. Zulke neuronen zijn beweeglijker en leniger, en zitten biochemisch iets anders in elkaar. Dubbelcortine is zo’n lenigheidsmolecuul waar onderzoekers naar kijken. En jawel: vooral nabij de hippocampus wemelt het in menselijk hersenbankweefsel van de dubbelcortine, volgens een Spaans onderzoeksteam geleid door María Llorens-Martín.

Toen neurowetenschapper Sorrells bij de hersenbankdonatie van de 19-jarige zocht naar dubbelcortine, en later ook bij oudere mensenhersenen, kon hij het echter niet vinden. “We zijn toen enorm gaan twijfelen: doen we iets verkeerd?” De andere onderzoeksteams beweren van wel: de ploeg van Sorrells zou niet het goede protocol hebben gevolgd bij het snijden en chemisch kleuren van hersenplakjes.

“Methoden doen ertoe”, zegt Lucassen, die meerdere reacties op Sorrells’ studies heeft geschreven. “We weten dat deze kleuring heel gevoelig is. Als je dit onderzoek doet op weefsel waarbij te lang is gewacht om het netjes klaar te maken voor opslag, verlies je de gevoeligheid om dubbelcortine nog te kunnen detecteren.”

Sorrells heeft daarop vorig jaar gereageerd door nieuwe analyses te doen met extra gevoelige kleuringen volgens de protocollen van de tegenpartij, vindt hij. Zijn team ziet dan weliswaar een klein teken van dubbelcortine bij volwassenen, net als de eerdere studies, maar Sorrells betwijfelt of het echt wijst op nieuwe hersencellen, omdat dubbelcortine ook kleurt in andere hersengebieden waar geen deling plaatsvindt. Lucassen wijst er dan weer op dat Sorrells nieuwste poging weer op andere manieren afwijkt van het juiste protocol.

Er lijkt een nutteloze impasse te ontstaan, vrezen de neurowetenschappers. “Zo kunnen ze nog wel vijf jaar doorgaan en niet verder komen”, zegt Prickaerts. “Wat ik hoop, is dat ze samen om de tafel gaan zitten en uitzoeken waarover ze het eens kunnen zijn.”

Spiksplinternieuw

Modernere technieken beloven de zaak wat verder op te klaren. Door in hersencellen te gluren of er nog moleculaire boodschappenbriefjes voor celdelingsgereedschap aanwezig zijn, kunnen onderzoekers zien of een cel net klaar was met delen en in hoeverre de neuronen bezig zijn met verjonging. Om precies te zijn, gaat het hier om de zogeheten RNA-sequentiebepaling, een techniek die van RNA-snippers afleest welke genen actief zijn.

Sorrells heeft daar een begin mee gemaakt en vond in de hippocampus weinig RNA-snippers die wijzen op celdeling, maar een spiksplinternieuwe studie van de universiteit van Pennsylvania trof met een uitgebreidere analyse toch aardig wat actief celdelingsgereedschap aan, ook bij volwassenen, zij het minder dan bij kinderen.

UMCU-neurowetenschapper Elly Hol herkent dat wel. “Wij hebben weleens nieuwe cellen proberen te kweken uit neurale stamcellen van volwassenen. Je ziet dat daaruit heus wel nieuwe hersencellen kunnen ontstaan, dus het kan en neurogenese vindt daar wel plaats, maar het is niet veel.”

Dat is een punt waarover beide partijen het eens zijn: de meeste jonge hersencellen rijpen rondom de geboorte, later zijn het er minder. De vraag begint daardoor te verschuiven: het is niet de vraag óf volwassenen nog nieuwe hersencellen kunnen aanmaken op dezelfde manier als kinderen en jonge muizen, maar vooral wat voor verjongingstrucs de resterende ongerijpte hersencellen in zelfs een verouderd brein nog in pacht hebben, zegt Evgenia Salta, neurowetenschapper aan het Nederlands Herseninstituut die het herstelvermogen van het brein onderzoekt voor alzheimerbehandelingen.

Voor onderzoekers en patiënten straks is het volgens Salta vooral belangrijk te begrijpen wat cellen nog wel en niet kunnen. “Welke term wetenschappers gebruiken om dat te benoemen, kan me niet schelen.”

Ondersneeuwen

Sorrells is ook nog steeds enthousiast over neurogenese en herstelwerkzaamheden in het brein. “Ik ben dit onderzoek gaan doen omdat ik wil weten hoe nieuwe hersencellen ontstaan en hoe ze in bestaande hersencircuits integreren”, zegt hij. “We weten dat dat kan, want de hersenen van embryo’s en kinderen doen het in elk geval. Dat is superspannend. Voor de behandeling van hersenaandoeningen heeft die kennis ongelofelijk veel onbenut potentieel.”

Ook al zijn er in jonge dieren en mensen meer hersencelgeboorten te bestuderen, Salta denkt dat juist volwassenenonderzoek belangrijk is. “Als een kind zich ontwikkelt en nieuwe hersencellen aanmaakt, is dat iets compleet anders dan wat er bij volwassenen speelt.” Bij kinderen staat het hele brein in de groeistand en is er nog veel ruimte, legt Salta uit, terwijl bij volwassenen elke nieuwe hersencel zich moet nestelen tussen andere neuronen die al decennialang op dezelfde plek zitten. “We gaan daarom ook onderzoeken in welke bodem een nieuwe cel als het ware terechtkomt. Die mag niet te schraal zijn.”

Vooralsnog is er helemaal geen sprake van een therapie waarbij alzheimerpatiënten wonderwel allerlei hersencellen terugkrijgen, benadrukt Hol. “Alzheimer tast uiteindelijk het hele brein aan en de gebieden die nu worden onderzocht voor neurogenese zijn ieniemienie. Hoe moeten die cellen van daaruit het hele brein bevolken? Er zijn nog wel een aantal stappen te nemen. Ik weet niet of dat ooit zal lukken.” Voor andere ziekten, zoals kanker, denkt Hol in elk geval dat de kennis over delende hersencellen wel nuttig kan zijn.

Salta hoopt alzheimer juist in de kiem te smoren: de ziekte begint immers vlak bij de hippocampus en dus ook de mogelijke kraamkamer van nieuwe hersencellen. “Het begint nu duidelijk te worden dat ongerijpte hersencellen in de hippocampus zich anders gedragen bij patiënten met alzheimer. Als we begrijpen hoe dat werkt en dat kunnen omkeren, kun je gaan nadenken over een nieuwe therapie. Geen magic bullet, maar een extra behandeling.”

Prickaerts, die zelf ook alzheimermedicijnen onderzoekt, hoopt dat het debat een beetje begint af te koelen. “De toon is schadelijk geweest, denk ik. Farmaceutische investeerders kunnen gaan denken: het zal allemaal wel niet kloppen met die nieuwe hersencellen. Maar de mogelijke therapeutische waarde heeft helemaal niet ter discussie gestaan. Alleen de vraag in hoeverre bij volwassenen uit zichzelf al nieuwe hersencellen groeien stond op scherp, maar dat is slechts een klein onderdeel van hoe het brein zijn flexibiliteit behoudt en gezond blijft.”

Nu belangrijker dan ooit: steun kwaliteitsjournalistiek.

Neem een abonnement op De Morgen


Op alle artikelen, foto's en video's op demorgen.be rust auteursrecht. Deeplinken kan, maar dan zonder dat onze content in een nieuw frame op uw website verschijnt. Graag enkel de titel van onze website en de titel van het artikel vermelden in de link. Indien u teksten, foto's of video's op een andere manier wenst over te nemen, mail dan naar info@demorgen.be.
DPG Media nv – Mediaplein 1, 2018 Antwerpen – RPR Antwerpen nr. 0432.306.234